一、引言
原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis，简称PBC）是一种慢性自身免疫性肝病，主要累及肝内小胆管。随着疾病进展，胆汁排泄受阻，肝细胞受损，最终可能发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝功能衰竭。
目前，熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）仍是PBC的一线标准治疗药物。然而，大约40%的患者对UDCA反应不佳，疗效有限，这使得寻找新的治疗选择成为临床关注的重点。
Seladelpar的问世，为这类患者带来了新的治疗希望。根据2024年初公布的RESPONSE III期临床研究结果，Seladelpar显著改善了肝功能指标和患者症状，获欧洲药品管理局（EMA）正面评价，并于同年获得欧洲委员会的有条件上市许可。
二、适应症
Seladelpar适用于以下两类PBC成人患者：
与熊去氧胆酸（UDCA）联合使用，用于对UDCA单药反应不足的患者；
作为单药治疗，用于不能耐受UDCA的患者。
三、用法与用量
Seladelpar以10 mg硬胶囊形式提供。推荐剂量为每日一次口服10 mg，可在餐前或餐后服用，不受进食影响。患者需在医生指导下长期规律使用，以维持疗效。
四、作用机制
Seladelpar属于过氧化物酶体增殖物激活受体δ型（PPARδ）激动剂，也称为“Delpar”类药物。PPARδ是一种位于细胞核内的转录因子，在调控肝脏胆汁酸代谢和炎症反应中起关键作用。Seladelpar激活PPARδ后，能够：抑制胆汁酸合成关键酶CYP7A1的活性；通过上调成纤维细胞生长因子21（FGF21），减少胆汁酸由胆固醇生成；从而降低肝细胞暴露于有毒胆汁酸的程度，减少炎症反应与胆管损伤；最终改善血清生化指标，如碱性磷酸酶（ALP）和谷丙转氨酶（ALT）。这一作用机制使Seladelpar不仅改善实验室指标，还能缓解患者的疲劳、皮肤瘙痒等临床症状。
五、禁忌与注意事项
以下情况不宜使用Seladelpar：
对Seladelpar或药物中任何辅料过敏者；
存在严重肝功能不全或急性肝病者。
对于正在使用可能影响CYP3A4代谢的药物（如某些抗真菌药、抗病毒药、抗癫痫药等）者，应咨询医生以评估是否需要调整剂量。
六、药物相互作用
Seladelpar主要经CYP3A4酶系统代谢。与CYP3A4抑制剂（如酮康唑、克拉霉素）或诱导剂（如利福平、苯妥英钠）同时使用时，可能导致药物血浓度变化，应谨慎合用。
目前尚无发现Seladelpar与UDCA或常用肝病药物（如奥贝胆酸）存在明显相互作用。
七、临床研究证据
Seladelpar的疗效已通过多项国际临床试验证实：在III期RESPONSE研究中，与安慰剂相比，Seladelpar显著降低了患者的碱性磷酸酶（ALP）水平，并改善了胆红素及肝转氨酶指标；许多患者在治疗后数周内，瘙痒感明显减轻，生活质量显著提高；总体耐受性良好，停药率低。
这些结果显示，Seladelpar不仅能改善实验室数值，更能在症状控制和患者舒适度方面提供实质性获益。
八、妊娠与哺乳期使用
目前关于Seladelpar在妊娠和哺乳期的使用数据有限。动物实验未显示明显的生殖毒性，但仍建议仅在明确权衡利弊后使用。哺乳期是否经乳汁排泄尚不清楚，使用前应咨询医生。
九、总结与展望
Seladelpar的推出，为原发性胆汁性胆管炎的治疗开辟了新途径。它通过激活PPARδ途径，从胆汁酸代谢层面调控炎症反应，有助于改善肝功能、缓解症状，并延缓疾病进展。对于对UDCA疗效不佳或不能耐受的患者，Seladelpar提供了一种安全、有效、机制新颖的治疗选择。
未来，随着更多长期随访研究的完成，Seladelpar有望成为PBC治疗的核心药物之一，进一步改善患者的生存质量与预后。