侵袭性曲霉病是一种死亡率较高的严重真菌感染，主要发生于免疫功能低下的人群。近年来，随着抗真菌耐药问题不断增加，现有治疗方案已难以满足部分患者需求。
近日，新型抗真菌药Olorofim公布Ⅲ期临床研究积极结果。如果顺利获批，它有望成为20多年来首个采用全新作用机制治疗侵袭性曲霉病的药物，为临床带来新的治疗选择。
一、什么是侵袭性曲霉病？
侵袭性曲霉病（Invasive Aspergillosis，IA）是由曲霉菌侵入人体组织和器官引起的严重感染，其中以肺部最为常见，也可累及脑、心脏、肾脏等多个器官。
高危人群主要包括：
血液系统恶性肿瘤患者；
接受造血干细胞或器官移植者；
长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂者；
重度免疫功能低下患者；
部分重症监护病房（ICU）患者。
由于感染进展迅速，如不能及时诊断和治疗，死亡风险较高，因此早期、有效的抗真菌治疗十分重要。
二、现有治疗为何仍存在不足？
目前，侵袭性曲霉病的一线治疗主要依赖唑类抗真菌药，如伏立康唑、艾沙康唑等。
然而，临床仍面临不少挑战：
部分患者对唑类药物疗效欠佳；
曲霉菌耐药株逐渐增多；
有些患者因肝功能异常或药物相互作用无法使用唑类药物；
部分替代治疗药物可能带来较明显的不良反应。
因此，开发具有全新作用机制的新型抗真菌药物一直是临床迫切需求。
三、Olorofim属于全新的抗真菌药物类别
Olorofim属于一种全新的抗真菌药物——Orotomide（奥罗托米德类）。它与现有唑类、多烯类和棘白菌素类抗真菌药完全不同。其主要作用机制是抑制真菌体内二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），阻断嘧啶合成通路。
由于嘧啶是合成DNA、RNA和蛋白质的重要原料，当这一关键酶受到抑制后，真菌细胞将无法正常生长和繁殖，最终死亡。
这一机制具有较高的真菌选择性，对人体同类酶影响较小，也意味着与现有药物不存在交叉耐药机制，为治疗耐药曲霉感染提供了新的可能。
此外，Olorofim还具有口服给药的优势，对多种曲霉菌，包括部分对现有药物耐药的菌株均显示出良好的抗菌活性。
四、Ⅲ期临床研究结果令人鼓舞
近日，F2G公司与盐野义制药（Shionogi）公布了Ⅲ期OASIS研究的主要结果。
研究纳入了侵袭性曲霉病患者，这些患者主要属于：
唑类抗真菌药治疗失败；
或因各种原因不能接受唑类治疗。
研究将Olorofim与目前常用治疗方案进行比较，即：
脂质体两性霉素B（Ambisome®）诱导治疗；
随后接受标准抗真菌治疗。
研究结果显示：
达到主要研究终点，即疗效不劣于标准治疗；
治疗42天时，总死亡率为23.8%，与标准治疗组的24.3%基本相当。
这说明，Olorofim在控制侵袭性曲霉病方面具有与现有标准方案相近的疗效。
五、安全性表现更具优势
除了疗效外，安全性也是本次研究的重要亮点。
数据显示：
Olorofim组药物相关不良事件发生率约35.8%；
标准治疗组约63.9%。
差异主要来自于标准治疗中较高的肾脏相关不良反应。
众所周知，脂质体两性霉素B虽然较传统两性霉素B安全，但仍可能影响肾功能。
相比之下，Olorofim在肾脏安全性方面表现更好，这对于本身伴有肾功能不全或需要长期治疗的患者具有重要意义。
六、有望成为20多年来首个全新机制抗曲霉药物
研发企业表示，计划依据OASIS研究结果，向美国、欧洲及亚洲多个国家和地区提交上市申请。如果获得监管部门批准，Olorofim将成为20多年来首个采用全新作用机制治疗侵袭性曲霉病的创新药物。
这不仅意味着抗真菌药物领域的重要突破，也将为耐药感染及治疗选择有限的患者提供新的治疗机会。
不过，在正式获批之前，临床应用仍需等待各国药品监管机构完成上市审评，并结合更多长期随访数据进一步验证其疗效和安全性。
七、总结
侵袭性曲霉病是一种危及生命的机会性感染，尤其威胁免疫功能低下患者。新型抗真菌药Olorofim通过抑制真菌DHODH酶发挥作用，采用了不同于现有药物的全新机制。最新Ⅲ期研究显示，其疗效不逊于标准治疗，同时不良反应更少，特别是在肾脏安全性方面具有优势。若顺利获批，Olorofim有望成为20多年来侵袭性曲霉病治疗领域最重要的创新药物之一，为耐药或治疗选择受限的患者带来新的希望。