提到甲氨蝶呤，许多药师首先会想到这一叶酸拮抗剂最初用于癌症治疗，如今则是治疗类风湿关节炎的首选药物，也是最常使用的疾病改善抗风湿药（DMARD）之一。
甲氨蝶呤（Methotrexat）的适应症有哪些？
甲氨蝶呤在高剂量下作为细胞毒药物用于多种肿瘤治疗，适应症包括血液和淋巴系统肿瘤，以及头颈部、乳腺等实体瘤。在远低于抗癌剂量的情况下，甲氨蝶呤作为免疫抑制剂，广泛应用于重度类风湿性关节炎、银屑病和克罗恩病等自身免疫性疾病的治疗。
甲氨蝶呤有片剂、注射液和输注液等多种剂型，便于根据不同疾病和患者状况选择给药方式。
甲氨蝶呤（Methotrexat）的作用机制
甲氨蝶呤属于叶酸类似物，是一种抗代谢药物。进入细胞后，它会像天然叶酸一样被多次与谷氨酸结合（称为多谷氨酸化），从而被保留在细胞内。高剂量下，甲氨蝶呤可竞争性抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）活性，阻断二氢叶酸向四氢叶酸的转化，进而影响嘌呤核苷酸和胸苷酸的合成，抑制DNA和RNA合成，发挥抗肿瘤作用。
在低剂量下，甲氨蝶呤则通过抑制AICAR转移酶，促进抗炎分子腺苷的释放，从而发挥免疫调节和抗炎作用。其确切机制尚未完全明了，但广泛用于慢性自身免疫性疾病。
甲氨蝶呤的剂量如何确定？
甲氨蝶呤的用量因疾病而异：
癌症治疗：高剂量治疗方案可根据患者体表面积进行剂量计算，单次剂量甚至可超过1000 mg/m²，常用静脉输注，亦可肌注、静注或鞘内注射。
类风湿关节炎：常用起始剂量为每周一次7.5～25 mg，视病情调整。
克罗恩病：起始剂量多为每周25 mg。
银屑病：初始剂量为每周10～25 mg，不建议超过每周30 mg。
甲氨蝶呤可能的不良反应
胃肠道反应：如恶心、呕吐、腹痛、食欲不振、腹泻等；
肝功能损害：转氨酶升高；
骨髓抑制：可引起白细胞减少、贫血、血小板减少等。
为了降低不良反应风险，常规推荐在服用甲氨蝶呤后24至48小时补充一次5～10 mg叶酸。由于甲氨蝶呤对DHFR的亲和力远高于叶酸，故大剂量叶酸不会显著影响甲氨蝶呤的疗效，但能有效减轻副作用。
小贴士： 建议患者在晚上服用甲氨蝶呤，以“睡眠中度过副作用期”；并应保持充分水化，避免脱水加重毒性。
甲氨蝶呤的药物相互作用
禁止与酒精共用，特别是长期饮酒，会加重肝毒性。
禁忌联合高剂量的复方新诺明（Cotrimoxazole，即磺胺甲噁唑/甲氧苄啶），可致全血细胞减少（全细胞减少症）。
不过，用于肺孢子菌肺炎预防的低剂量方案（每周三次960 mg）被认为是安全的。
与**阿司匹林（ASS）**的相互作用取决于剂量：每日≥2 g可能增加甲氨蝶呤毒性，而每日80～100 mg的小剂量风险极低。
**非甾体抗炎药（NSAIDs）**在肾功能正常者中与甲氨蝶呤联合使用通常是安全的。
与**安乃近（Metamizol）**合用可能增加老年人发生粒细胞缺乏症的风险，80岁以上患者应避免此组合。
妊娠与哺乳期注意事项
甲氨蝶呤在妊娠和哺乳期绝对禁用。女性患者在治疗期间及停药后至少六个月内应使用可靠避孕方式。根据德国 Charité 医院的 Embryotox 网站，治疗后停药1至3个月可能已足够，但为保险起见多数建议6个月。