一、药物概述
英文名： Ezmekly
通用名： 米达美替尼（Mirdametinib）
药物类别： MEK抑制剂（Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Inhibitor）
2025年7月，欧盟委员会批准了Ezmekly（米达美替尼）用于治疗1型神经纤维瘤病（Neurofibromatose Typ 1，NF1）患者的丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma, PN）。这是一种可口服的靶向治疗药物，适用于2岁及以上儿童与成人中出现症状且无法手术切除的NF1相关肿瘤患者。该药物于2025年10月1日在德国上市，被美国FDA和欧盟委员会同时授予罕见病药物（Orphan Drug）资格，凸显其重要的临床意义。
二、疾病背景
1型神经纤维瘤病（NF1）是一种罕见的遗传性疾病，由NF1基因突变引起。患者体内的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路处于异常活跃状态，导致神经组织异常增生，形成丛状神经纤维瘤（PN）。
这些肿瘤常沿神经分布，可造成疼痛、畸形、运动障碍甚至器官功能受限。手术切除往往困难，约85%的患者肿瘤无法完全切除，因此需要新的系统治疗方案。
三、作用机制
米达美替尼是一种选择性、非竞争性MEK1/2激酶抑制剂。通过阻断MEK通路活性，Ezmekly可抑制肿瘤细胞的过度增殖，从而减缓甚至缩小丛状神经纤维瘤的体积。这一机制针对NF1患者中核心的分子异常，是一种精准的靶向治疗策略。
四、适应症
Ezmekly单药用于治疗：
2岁及以上儿童和成人；
伴有症状性、无法手术切除的NF1相关丛状神经纤维瘤（PN）。
五、用法与用量
治疗应由具有NF1肿瘤治疗经验的专业医生指导。
给药周期： 每个疗程为28天。
服药方式： 每天两次（间隔约12小时），连续服用21天，停药7天。
剂量： 推荐剂量为2 mg/m²体表面积（BSA），每日两次，最高不超过4 mg两次/日。
剂型：
Ezmekly 1 mg 硬胶囊
Ezmekly 1 mg 口服混悬液制备片（适用于2–6岁儿童或不能整粒吞服者）
Ezmekly 2 mg 硬胶囊
服用方式： 胶囊应整粒吞服，可在餐前或餐后服用，不得咀嚼或掰开。
治疗持续至疾病进展或出现不可接受的不良反应为止。
六、注意事项与禁忌
对米达美替尼或制剂成分过敏者禁用。
治疗监测重点：
眼部毒性：可能出现视网膜静脉阻塞或色素上皮脱离。
治疗前及治疗期间需定期进行眼科检查。若出现视力障碍，应立即停药并评估。
心功能监测：治疗前及治疗期间应监测左心室射血分数（LVEF）。
建议前12个月每3个月复查一次超声心动图。
皮肤反应：可能出现皮疹、干燥、瘙痒等。
轻中度反应可对症处理，严重者需暂停或停药。
生育与避孕：
治疗期间及停药后6个月内，女性必须采取有效避孕措施。
男性需在治疗期间及停药后3个月内使用避孕套。
怀孕及哺乳期禁用。
潜在致癌性风险：目前尚不能完全排除长期应用引发DNA损伤或癌变的可能。
七、药物相互作用
代谢途径： 通过UGT与羧酸酯酶（CES）代谢。
应避免同时使用UGT抑制剂（如丙磺舒、双氯芬酸）或UGT诱导剂（如利福平）。
避孕药相互作用： 尚未确定是否影响口服避孕药效力，建议额外使用屏障避孕法。
与胃酸抑制剂合用： 因药物溶解度不受pH影响，一般不受影响。
八、临床研究与疗效
Ezmekly的批准基于ReNeu IIb期临床试验（NCT03962543）结果。
该研究纳入114名NF1合并丛状神经纤维瘤患者（其中成人58例、儿童56例）。
主要结果如下：
客观缓解率（ORR）： 成人41%，儿童52%，均为部分缓解。
缓解持续时间： 超过12个月的比例分别为成人88%、儿童90%；
超过24个月的比例分别为成人50%、儿童48%。
中位缓解时间： 约8个月。
这些结果显示，Ezmekly可显著缩小肿瘤体积，改善症状，并在多数患者中维持长期稳定。
九、总结与展望
Ezmekly（米达美替尼）的上市，为2岁及以上NF1患者提供了新的靶向治疗选择，尤其是无法手术切除的丛状神经纤维瘤。与2021年欧盟批准的另一款MEK抑制剂Selumetinib（商品名Koselugo）相比，Ezmekly的适用年龄更低，进一步填补了儿童患者的治疗空白。
未来，随着更多长期随访数据的积累，Ezmekly在安全性与疗效方面的临床价值将得到进一步验证，为NF1这一罕见疾病患者带来更可持续的治疗希望。