托福生（Tofersen）是一种专门用于治疗 由 SOD1 基因突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS） 的新型靶向药物。它在多个国家已获批用于成年患者，是目前极少数能够直接作用于致病基因产物的 ALS 治疗手段，被认为可能具有“疾病修饰作用”。
一、适应症
Qalsody（托福生）用于治疗具有 超级氧化物歧化酶 1（SOD1）基因突变 的成人 ALS 患者。这类患者约占所有 ALS 病例的 2%。SOD1 突变会导致异常蛋白折叠，从而损伤神经细胞。
二、作用机制
托福生是一种 反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotide，ASO）。它的作用方式是：
特异性结合 SOD1 mRNA，阻断其正常翻译过程；
减少体内 SOD1 蛋白的产生；
从而降低异常、毒性 SOD1 蛋白对运动神经元的损伤。
该机制属于基因表达调控层面的靶向治疗，是目前 ALS 领域的重要研究方向。
三、用法用量
托福生需通过 鞘内注射（腰椎穿刺） 给药，直接进入脑脊液（CSF），以确保药物可以作用于中枢神经系统。
推荐给药方案：
每次 100 mg，经腰穿用 1～3 分钟推注；
初始阶段：每两周注射一次，共三次；
维持阶段： thereafter 每四周一次。
其他注意事项：
若患者紧张或无法配合，腰穿前可给予镇静处理。
目前没有证据表明老年患者需要调整剂量。
药物尚未在 肝功能或肾功能不全患者 中进行研究，应谨慎使用。
四、药物相互作用
托福生的药物相互作用尚未被系统研究。
现有资料显示：
它不是CYP450 酶系统的诱导剂或抑制剂；
目前尚未发现与其他常用 ALS 药物（如利鲁唑、依达拉奉）存在明确相互作用。
五、禁忌症与注意事项
以下情况禁止使用托福生：
对托福生或其任一成分存在过敏或严重不良反应的患者。
注射前须由专业人员评估是否存在腰穿禁忌（如颅内高压、严重凝血障碍等）。
六、临床研究进展
1. VALOR Ⅲ期临床试验（28 周）
研究纳入 108 名 23～78 岁 SOD1-ALS 患者，接受托福生或安慰剂的鞘内注射。患者可同时服用利鲁唑或依达拉奉，但须在研究前已稳定用药。
（1）生物标志物结果
脑脊液 SOD1 蛋白下降 35%（安慰剂仅 2%）。
血液 NfL（神经丝轻链）下降 55%，而安慰剂组 上升 12%。
NfL 是反映神经元损伤的重要指标，其下降意味着病程可能减缓。
（2）功能结果（ALSFRS-R）
主要终点是 28 周内 ALS 功能评分变化：
高进展组：托福生下降 6.98 分 vs 安慰剂下降 8.14 分。
虽呈现改善趋势，但 未达到统计学显著性。
2. 随访开放研究（至第 52 周）
95 名患者进入延长期研究。
早期使用托福生者功能下降 6 分；
从安慰剂转入者下降 9.5 分；
显示出更早启动治疗可能获益更大 的趋势。
3. 德国病例系列研究
在六例患者的观察中发现：
NfL 有显著下降；
提示托福生可能具有真正的 疾病修饰作用（disease-modifying activity）。
4. ATLAS Ⅲ期试验（进行中）
正在研究：
若对 无症状 SOD1 突变携带者，且 NfL 升高，
是否可通过早期使用托福生 延缓或阻断 ALS 的发病。
若能证实，将是 ALS 领域具有里程碑意义的突破。
七、疾病背景：什么是 ALS？
ALS（肌萎缩侧索硬化症）是一种严重且不可治愈的神经退行性疾病，主要特点是：
运动神经元逐渐退化；
肌肉无力、萎缩，最终出现瘫痪；
涉及吞咽、言语和呼吸功能；
多数患者在发病后 2～5 年内因呼吸衰竭死亡。
目前传统治疗手段有限，仅利鲁唑和部分国家的依达拉奉可延缓病程。
SOD1 与遗传性 ALS
约 2% 的 ALS 与 SOD1 基因突变 相关；
已发现超过 200 种致病突变；
异常 SOD1 蛋白会折叠异常，产生毒性并损伤神经元。
托福生正是针对这一致病机制设计的精准治疗。
八、总结
托福生（Tofersen）作为首个针对 SOD1 基因突变型 ALS 的基因靶向治疗，在减少异常 SOD1 蛋白和改善神经损伤标志物方面显示出明确作用。尽管功能改善的统计学显著性仍需更大规模研究确认，但其早期应用可能带来更明显的获益。
随着 ATLAS 等正在进行的研究结果公布，托福生有望进一步改变 SOD1-ALS 的诊疗模式，并为遗传性 ALS 带来更精确的治疗方式。