自 2022 年 10 月 1 日起，Scemblix（阿西米尼 Asciminib）将在德国上市，用于治疗费城染色体阳性慢性髓性白血病（Ph+ CML）。这是首个获批的新型 STAMP（Specifically Targeting the BCR-ABL1 Myristoyl Pocket）抑制剂。
慢性髓性白血病（CML）概述
CML 是一种骨髓增生性肿瘤，由 9 号染色体上的 ABL1 基因与 22 号染色体上的 BCR 基因发生易位形成费城染色体（Ph）。该染色体包含 BCR-ABL1 融合基因，编码 BCR-ABL1 致癌蛋白，这是一种持续活化的酪氨酸激酶，可激活多种下游信号通路，促进髓系前体细胞的增殖和存活。
目前，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是治疗 CML 的主要选择，但 BCR-ABL1 激酶结构域中的点突变（如 T315I“门控突变”）会导致耐药性，大部分现有 TKIs（除了 Ponatinib）对该突变无效。因此，开发新型治疗手段如 Asciminib 是必要的。
Scemblix（阿西米尼Asciminib）是由诺华公司开发的一种口服小分子选择性别构抑制剂，靶向 BCR-ABL1 的 Myristoyl 口袋（而非传统 TKIs 靶向的 ATP 结合位点）。适用于费城染色体阳性慢性髓性白血病（Ph+ CML-CP）慢性期的成人患者，尤其是接受过两种或以上 TKIs 治疗的患者。
剂量
推荐剂量为 40 mg，每日两次，间隔约 12 小时服用。
Scemblix 的作用机制是什么？
Asciminib 选择性结合 BCR-ABL1 的 Myristoyl 口袋，诱导并稳定激酶的非活性构象，因此被称为 STAMP 抑制剂。Asciminib 在体外对其他激酶（包括 SRC）无显著作用，降低了脱靶效应的可能性。
禁忌症
Asciminib 禁用于对活性成分或药物其他成分过敏的患者。
药物相互作用
Asciminib 是 CYP3A4、CYP2C9 和 P-gp 的抑制剂，可能增加这些酶底物药物的暴露。与以下药物联合使用需注意：
强效 CYP3A4 抑制剂可能增加 Asciminib 的暴露，需密切监测副作用。
Asciminib 可能影响 CYP2C9 底物（如华法林）的代谢，建议避免或密切监测。
Asciminib 也可能增加 CYP2C8 和某些转运蛋白底物药物（如 Repaglinid、Rosiglitazon）的暴露。
临床研究
Scemblix 的批准基于 ASCEMBL III 期临床试验（NCT03106779）。研究中，Ph+ CML-CP 成人患者（既往接受 ≥2 种 TKIs 治疗）随机接受 Asciminib（40 mg，每日两次，n=157）或 Bosutinib（500 mg，每日一次，n=76）。
研究结果
主要终点：第 24 周时达到主要分子学反应（MMR）的患者比例，Asciminib 组为 25.5%，Bosutinib 组为 13.2%（p=0.029）。
次要终点：Asciminib 的疗效持续至第 48 周，MMR 累积发生率为 33.2%，显著高于 Bosutinib（18.6%）。
结论
Scemblix 是一款创新性治疗药物，在治疗费城染色体阳性慢性髓性白血病（CML）方面显示出显著疗效，特别适合对多种 TKIs 耐药的患者。