一、药物概述
Symkevi 是一种用于治疗囊性纤维化（Cystic Fibrosis，CF）的靶向联合用药。每片薄膜衣片含有 100 mg Tezacaftor 和 150 mg Ivacaftor。该药物的上市，使更多特定基因突变类型的囊性纤维化患者能够接受病因靶向治疗，而不仅限于最常见的一类突变患者。
二、适应证
Symkevi 获批用于治疗 6 岁及以上的囊性纤维化患者。与以往不同的是，该药不仅适用于携带两份 F508del 突变的患者，也适用于携带一份 F508del 突变、同时另一份为 CFTR 残余功能相关突变的患者。
在临床使用中，Symkevi 需与单独的 Ivacaftor 150 mg 片剂（商品名 Kalydeco）联合应用。治疗对象需满足以下条件之一：
第一，CFTR 基因 F508del 突变纯合子；
第二，CFTR 基因 F508del 突变杂合子，并同时携带以下 14 种残余功能相关突变之一：P67L、R117C、L206W、R352Q、A455E、D579G、711+3A→G、S945L、S977F、R1070W、D1152H、2789+5G→A、3272-26A→G、3849+10kbC→T。
三、作用机制
Tezacaftor 属于 CFTR“校正剂”。它能够促进 CFTR 蛋白在细胞内的正确折叠和成熟，使更多功能性 CFTR 通道蛋白成功转运至细胞表面。
Ivacaftor 则是一种 CFTR“增强剂”，可以提高已经到达细胞膜表面的 CFTR 通道的开启概率，从而改善氯离子转运功能。
两种药物分别作用于 CFTR 蛋白的不同环节，联合使用可产生协同效应，从源头上改善囊性纤维化的病理生理基础。
四、用法用量与用药注意事项
不同年龄和体重的患者，用药方案有所区别：
6 岁及以上、未满 12 岁且体重小于 30 kg 的儿童，推荐早晨服用 Symkevi 50/75 mg 一片，晚上服用 Ivacaftor（Kalydeco）75 mg 一片。
体重不低于 30 kg 的儿童，12 岁及以上青少年以及成人，推荐早晨服用 Symkevi 100/150 mg 一片，晚上服用 Ivacaftor（Kalydeco）150 mg 一片。
两次给药间隔约 12 小时，且必须与含脂肪的食物同服，以保证药物吸收。
若漏服一次剂量，且距离原定服药时间不超过 6 小时，可尽快补服并继续原有用药节奏；若已超过 6 小时，则应跳过该次剂量，按常规时间服用下一次，不应加倍服药。
五、肝功能与其他监测
在部分囊性纤维化患者中，无论是 Symkevi 联合治疗还是 Ivacaftor 单药治疗，均观察到转氨酶升高的情况。因此，建议在治疗开始前检测 ALT 和 AST 水平，在治疗第一年内每 3 个月复查一次，此后至少每年监测一次。
若出现明显转氨酶升高，应暂停治疗，待肝功能指标恢复后，再谨慎评估是否重新用药。
对于严重肝功能不全患者，仅在明确获益大于风险时才可考虑使用；严重肾功能不全患者使用时需格外谨慎。
六、药物相互作用
Tezacaftor 和 Ivacaftor 的体内暴露量可因 CYP3A 酶诱导剂而降低，从而影响疗效，因此不推荐与强效 CYP3A 诱导剂合用。
若与强效或中度 CYP3A 抑制剂合用，则需要调整 Symkevi 和 Kalydeco 的剂量。
治疗期间应避免食用或饮用含有葡萄柚或苦橙成分的食物和饮料。
此外，由于 Ivacaftor 可抑制 CYP2C9，与华法林等药物合用时，建议加强 INR 监测。
七、禁忌证与慎用情况
对 Tezacaftor、Ivacaftor 或任何辅料成分过敏者，禁止使用本品。
八、临床研究证据
Symkevi 的获批主要基于两项大型Ⅲ期临床研究：EVOLVE 和 EXPAND，总计纳入约 750 名 12 岁及以上的囊性纤维化患者。
EVOLVE 研究针对 F508del 突变纯合患者，EXPAND 研究针对 F508del 突变合并残余功能突变患者。结果显示，与安慰剂相比，Symkevi 联合 Ivacaftor 可显著改善肺功能，以用力呼气一秒量百分比（ppFEV1）的变化为主要评价指标。
在 EVOLVE 研究中，治疗 24 周后 ppFEV1 提高 4.0 个百分点，肺部急性加重风险降低约 35%。在 EXPAND 研究中，ppFEV1 提高 6.8 个百分点。
EXPAND 研究还设置了 Ivacaftor 单药治疗组，改善幅度为 4.7 个百分点。与联合治疗相比，差异具有统计学意义，提示在特定基因突变患者中，联合方案具有更优疗效。
九、疾病背景：什么是囊性纤维化
囊性纤维化是一种罕见的、遗传性致命疾病，在德国约有 6000 名患者。其根本原因是 CFTR 基因突变导致 CFTR 蛋白缺失或功能异常。目前已发现约 2000 种 CFTR 基因突变，其中 F508del 是最常见的一种，在德国约占全部病例的 70%。
F508del 突变会导致 CFTR 蛋白错误折叠，在到达细胞膜之前即被降解，从而引起氯离子和水分转运障碍，尤其影响肺部，导致黏稠分泌物堆积、反复感染及肺功能逐渐下降。
十、妊娠与哺乳期用药
出于安全考虑，不建议孕妇使用 Symkevi。哺乳期妇女需在继续哺乳与暂停或中断 Symkevi 治疗之间做出权衡决策，并在医生指导下进行。