当存储在大脑中的糖分——糖原——损害神经细胞时，GLP-1 类药物是否能够提供新的治疗思路？来自美国加州的研究团队发现，神经细胞内的糖原可能促进 Tau 蛋白聚集，而 Tau 蛋白聚集是阿尔茨海默病（Alzheimer）和额颞叶痴呆（FTD）等神经退行性疾病的核心病理过程。研究负责人 Pankaj Kapahi 博士指出：“糖原不仅仅储存在大脑，它还参与了疾病的发生。”
Tau 蛋白与神经退行性疾病
Tau 蛋白通常负责稳定神经细胞的结构，通过支持细胞骨架维持神经元的形态和功能。然而在 Tau 蛋白病（Tauopathies）中，Tau 蛋白发生病理性改变，异常聚集形成有害沉积物，从而破坏神经细胞结构与功能，引发认知下降和神经退行性疾病。
大脑中的糖原作用
糖原在体内主要作为肝脏和肌肉的能量储备，而在大脑中主要存在于星形胶质细胞（Astrocytes）中。这类胶质细胞为神经元提供营养并调节脑内环境。此前，神经元内糖原的作用几乎未被关注。最新研究显示，在 Tau 蛋白疾病模型中，神经元异常积累大量糖原，这些糖原直接与 Tau 蛋白结合，促进其有害聚集，同时阻碍其降解，形成恶性循环。
糖原与 Tau 蛋白的相互作用
在果蝇（Drosophila melanogaster）及人类诱导多能干细胞分化的神经元模型中，研究者发现糖原与 Tau 蛋白显著共聚集。影像学和生化分析表明，糖原不仅与 Tau 直接结合，还抑制其降解，加剧细胞功能障碍。
研究团队进一步发现，糖原降解不足会削弱细胞的应激反应。通过激活糖原磷酸化酶（Glycogen Phosphorylase, GlyP），糖原可以进入戊糖磷酸途径（Pentose Phosphate Pathway），增强对有害氧化物的解毒能力。研究显示，增强 GlyP 活性可提高神经元应对氧化应激的能力，减少损伤，并在 Tau 蛋白疾病模型的果蝇中延长寿命。
饮食与药物干预的潜力
研究还表明，限制热量摄入能够自然促进糖原降解，并减轻 Tau 蛋白相关症状。在动物模型中，类似效果可通过药物 8-Br-cAMP 实现。该物质模拟体内信号分子，激活相关信号通路，增强糖原降解。
Kapahi 博士指出：“这项研究可能解释了为什么 GLP-1 类药物——目前主要用于减重——在治疗痴呆方面显示出潜力。它们可能通过模拟热量限制的作用机制，改善神经细胞功能。”在患者来源的人类神经元模型中，也观察到了类似效果，提示 GLP-1 类药物对额颞叶痴呆的治疗前景。
研究信息
该研究题为《Neuronal glycogen breakdown mitigates tauopathy via pentose-phosphate-pathway-mediated oxidative stress reduction》，由加州 Novato 的 Buck 老龄研究所（Buck Institute for Research on Aging）完成，近期发表于《Nature Metabolism》。