二甲基富马酸是一种口服免疫调节药物，主要用于治疗复发缓解型多发性硬化。作为较早获批的口服多发性硬化疾病修正治疗药物之一，Tecfidera 在临床应用和研究中积累了较为丰富的循证医学证据。
一、适应证
Tecfidera 已获批准用于治疗成人以及13岁及以上的儿童和青少年复发缓解型多发性硬化（relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS）。该类型多发性硬化的特点是神经系统症状反复发作，其间可出现不同程度的缓解。
二、作用机制
目前，二甲基富马酸在多发性硬化中的确切作用机制尚未完全明确。现有的临床前研究提示，其主要通过抗炎和免疫调节作用发挥疗效，这一过程与核因子E2相关因子2（Nrf2，nuclear factor erythroid-derived 2-like 2）信号通路的激活密切相关。
Nrf2 信号通路是机体重要的内源性防御机制之一，能够帮助细胞抵御炎症反应和氧化应激等潜在有害因素。二甲基富马酸可促进转录因子 Nrf2 与抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）结合，从而诱导多种抗氧化和细胞保护基因的表达。这一过程有助于改善细胞能量代谢，促进受损蛋白的清除，并增强神经细胞对炎症和氧化损伤的耐受能力。
在动物实验中，二甲基富马酸可上调多种 Nrf2 依赖性的抗氧化基因，例如 NAD（P）H 醌脱氢酶 1，进一步支持其在神经保护方面的潜在作用。
三、用法用量及用药注意事项
对于所有适用年龄段的患者，二甲基富马酸的推荐起始剂量为每次120毫克，每日两次。治疗7天后，剂量应增加至推荐维持剂量，即每次240毫克，每日两次。
若在用药初期出现明显的胃肠道不适或潮红、发热样感觉，可暂时将剂量降回每次120毫克、每日两次。但一般建议在一个月内逐步恢复至推荐维持剂量，以保证疗效。为提高耐受性，建议在进餐时服用本品。胶囊或其内容物不得压碎、分割、溶解、含服或咀嚼，因为微片外层的肠溶包衣有助于减少对胃肠道的刺激。
在用药前及用药过程中，应特别关注患者的血液学指标。二甲基富马酸可导致淋巴细胞计数下降，因此在治疗开始前需提供近六个月内的完整血常规检查结果。治疗开始后，建议在第六个月复查血常规，随后根据临床需要每6至12个月监测一次。此外，在开始治疗前应评估肝功能和肾功能，因为在用药过程中可观察到肝酶或肾功能指标的变化。建议在治疗后3个月和6个月进行复查，之后视情况定期随访。
对于严重肾功能不全或严重肝功能障碍患者，二甲基富马酸尚缺乏系统研究数据，使用时需谨慎。同样，对于存在严重活动性胃肠道疾病的患者，也应慎重评估用药风险。
四、重要药物相互作用
应避免与其他富马酸衍生物同时使用，无论是系统用药还是外用制剂，以减少潜在的不良反应风险。
二甲基富马酸口服后迅速经酯酶水解，转化为其主要活性代谢产物单甲基富马酸。后续代谢主要通过三羧酸循环完成，不依赖细胞色素 P450 酶系统。体外研究显示，该药物未表现出明显的 CYP 抑制或诱导作用，与干扰素 β-1a 或醋酸格拉替雷联合使用时亦未发现显著药物相互作用。
需要注意的是，与具有肾毒性的药物同时使用，例如氨基糖苷类抗生素、利尿剂、非甾体抗炎药和锂制剂，可能增加肾脏不良反应的风险，应谨慎监测。
二甲基富马酸尚未在与抗肿瘤药物或其他免疫抑制治疗联合使用的情境中进行充分研究，因此如需联合用药，应进行严格的风险评估。
在疫苗接种方面，治疗期间可考虑接种灭活疫苗。活疫苗仅在特殊情况下使用，且需权衡潜在获益与风险。
五、禁忌证与重要警示
对于疑似或已确诊进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）的患者，Tecfidera 属于禁用药物。
此外，对二甲基富马酸或其任一辅料成分存在过敏史的患者，也禁止使用该药。
六、临床研究证据
Tecfidera 的获批基于一项涵盖2600余名多发性硬化患者的临床研究计划。其中，DEFINE 和 CONFIRM 两项全球多中心研究为其疗效提供了关键证据。
在这两项研究中，口服二甲基富马酸240毫克、每日两次，显著降低了患者的年复发率，并延缓了残疾进展，同时减少了磁共振成像中病灶的数量。
在 DEFINE 研究中，与安慰剂相比，治疗两年后，复发风险降低49%，年复发率降低53%。以 EDSS 量表评估的残疾进展在12周时降低了38%。CONFIRM 研究还设置了一个未盲法的醋酸格拉替雷对照组。结果显示，二甲基富马酸使年复发率较安慰剂降低44%，而醋酸格拉替雷为29%。在该研究中，二甲基富马酸同样表现出降低残疾进展的趋势，但未达到统计学显著性。
七、背景与延伸信息
Tecfidera 是继芬戈莫德和特立氟胺之后，第三种用于多发性硬化治疗的口服疾病修正药物。事实上，二甲基富马酸并非新药。早在多年前，该成分便以 Fumaderm 的商品名与乙基氢富马酸联合，用于中重度银屑病的系统治疗，适用于对外用治疗反应不佳的患者。
自2017年6月起，二甲基富马酸以 Skilarence 的商品名获批用于成人中重度斑块型银屑病的系统治疗。
在妊娠和哺乳方面，目前不推荐在妊娠期或未采取可靠避孕措施的女性中使用二甲基富马酸。由于尚不清楚该药物是否可进入母乳，哺乳期女性需在停止哺乳与放弃治疗之间作出权衡。