一、药物概述
地努妥昔单抗是一种靶向神经母细胞瘤的单克隆抗体免疫治疗药物，属于罕见病用药（孤儿药）。该药主要用于儿童高危神经母细胞瘤的一线巩固治疗阶段，作为多模式综合治疗方案的重要组成部分，旨在降低复发风险并提高长期生存率。
二、适应证
Unituxin 获批用于治疗 1 至 17 岁儿童的高危神经母细胞瘤，作为一线治疗方案的一部分使用。适用对象为：
已对诱导化疗产生反应，并随后接受了清髓性治疗及自体造血干细胞移植的患儿。
该药通常并非单独使用，而是嵌入在一套复杂的免疫巩固治疗方案中。
三、作用机制
地努妥昔单抗可特异性结合神经节苷脂 GD2。GD2 是一种糖脂分子，在神经母细胞瘤细胞表面高度表达，而在正常组织中仅在少量细胞中低水平存在，包括正常神经元、外周感觉神经纤维以及皮肤黑色素细胞。抗体与 GD2 结合后，可通过多种免疫机制诱导肿瘤细胞死亡，主要包括抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）。正是这种免疫介导的细胞毒性反应，使地努妥昔单抗能够有效清除残余肿瘤细胞。
由于 GD2 在疼痛相关神经纤维上亦有表达，这也解释了该药物治疗过程中常见且较为剧烈的疼痛不良反应。
四、用法用量及用药管理
Unituxin 为浓缩液，用于配制静脉输注溶液，其使用仅限于具备相应条件的医院环境中进行。
地努妥昔单抗通常联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素-2（IL-2）以及异维 A 酸（Isotretinoin），构成一个由多个周期组成的复杂免疫治疗方案。
推荐剂量为每日 17.5 mg/平方米体表面积，静脉输注时间约为 10 小时。每个治疗周期中，地努妥昔单抗仅在连续 4 天内给药。整个治疗方案通常包括 5 至 6 个周期，其中第 1、3、5 个周期持续约 24 天，第 2、4、6 个周期持续约 28 天。
五、重要不良反应及处理要点
在临床研究中，约 14% 的患儿出现了严重的过敏反应或过敏性休克。因此，在每次输注前至少 20 分钟需开始使用抗组胺药进行预处理，并每 4 至 6 小时重复给药。治疗现场应随时备有肾上腺素和静脉用氢化可的松，以应对潜在的危及生命的过敏反应。
近一半患者在治疗过程中出现毛细血管渗漏综合征。这是一种由于毛细血管通透性显著增加，导致大量血浆渗出至组织间隙的严重并发症，可引起全身水肿、低血压、呼吸困难、肺水肿以及伴随低白蛋白血症和血液浓缩的急性肾功能衰竭。针对该情况，建议根据临床需要给予对症治疗，如口服美托拉宗或每 6 至 12 小时静脉给予呋塞米。
疼痛是地努妥昔单抗治疗中极为突出的不良反应，约 41% 的患者出现明显或剧烈疼痛。因此，建议在每次给药前以及给药后至多 2 小时内，常规使用镇痛药物，包括必要时静脉应用阿片类镇痛药。
此外，约 25% 的患者可出现电解质紊乱，如低钠血症、低钾血症等，治疗期间应每日监测血清电解质水平。肝功能指标也需定期检测。
六、禁忌证与注意事项
对地努妥昔单抗或其任何辅料成分存在已知过敏反应者禁用该药。
治疗过程中需在具备儿童肿瘤及重症监护经验的医疗机构内进行，并由熟悉该治疗方案的专业团队负责管理。
七、临床研究证据
地努妥昔单抗的批准基于一项随机对照临床研究，共纳入 226 名 11 个月至 15 岁的高危神经母细胞瘤患儿。所有患儿均已接受诱导化疗及后续自体造血干细胞移植。
患者被随机分配接受标准治疗（单用异维 A 酸）或联合免疫治疗方案（地努妥昔单抗、GM-CSF、IL-2 及异维 A 酸）。研究的主要终点为两年无事件生存率。
结果显示，免疫治疗组两年无事件生存率为 66%，而标准治疗组为 48%。在次要终点总体生存率方面，免疫治疗组同样表现出明显优势，约三年时的生存率分别为 80% 与 67%。
八、背景信息与欧洲用药现状
美国 United Therapeutics 公司已撤回其地努妥昔单抗制剂 Unituxin 在欧盟的上市许可。不过，这并未造成欧洲高危神经母细胞瘤患儿的治疗空缺。
目前，欧盟批准使用的替代制剂为地努妥昔单抗β（Dinutuximab beta，商品名 Apeiron），由 Eusa Pharma 公司生产。该药物所含活性成分与 Unituxin 中的地努妥昔单抗高度相似，主要区别在于生产细胞系不同：Unituxin 中的地努妥昔单抗来源于小鼠骨髓瘤细胞系，而地努妥昔单抗β则来源于中国仓鼠卵巢细胞。
两种药物的作用机制一致，均通过靶向 GD2 并介导免疫系统杀伤神经母细胞瘤细胞。
据媒体报道，原研厂商暂时将战略重心放在美国市场，因此撤出欧洲市场，并计划在未来扩大产能后重新申请进入欧洲，以期在将来保障全球患者的用药需求。