一、药物概述
硼替佐米（Bortezomib）是一种蛋白酶体抑制剂，是血液系统恶性肿瘤治疗领域的重要靶向药物之一。该药主要用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗，通过干扰肿瘤细胞内蛋白降解系统，诱导肿瘤细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。
二、适应证
Velcade 获批用于以下成年患者的治疗：
第一，作为单药或联合治疗方案，用于治疗至少接受过一种既往治疗后仍出现疾病进展的多发性骨髓瘤患者；
第二，作为单药或联合治疗方案，用于此前未经治疗的多发性骨髓瘤患者；
第三，作为联合治疗方案，用于未经治疗的套细胞淋巴瘤成年患者，前提是该患者不适合接受造血干细胞移植。
三、作用机制
硼替佐米是一种选择性蛋白酶体抑制剂，主要作用靶点为哺乳动物细胞中普遍存在的 26S 蛋白酶体。该蛋白酶体是一个多蛋白复合体，负责降解被泛素标记的蛋白质，在细胞周期调控、信号转导、应激反应以及细胞生存与死亡中发挥核心作用。
硼替佐米可特异性抑制 26S 蛋白酶体中“类糜蛋白酶样活性”，从而阻断细胞内的蛋白水解过程。这种抑制会引发多条细胞内信号通路的紊乱，包括：
影响调控细胞周期进程的关键蛋白；
抑制 NF-κB 通路的激活，从而削弱肿瘤细胞的存活信号；
导致细胞周期停滞，并最终诱导细胞发生程序性死亡（凋亡）。
实验研究显示，肿瘤细胞对蛋白酶体抑制所诱导的凋亡更为敏感，而正常细胞虽然也会受到影响，但在一定程度上具备恢复能力。
在制剂方面，硼替佐米以冻干粉形式提供，其化学结构为二肽型甘露醇硼酸酯。药物复溶后，该甘露醇酯与其水解产物之间处于动态平衡状态。
四、用法用量与治疗原则
在多发性骨髓瘤的门诊治疗中，硼替佐米通常以周期性方案给药。多个治疗周期之间会设置无治疗间歇期，使正常细胞内的蛋白酶体得以恢复。研究表明，健康细胞的蛋白酶体活性在停药约 72 小时后可基本完全恢复。
治疗目标并非完全抑制蛋白酶体活性，而是将其抑制至约 80%，保留约 20% 的活性，以维持正常细胞的基础代谢和稳态。这种“部分抑制”策略是硼替佐米在临床上可耐受的重要原因之一。
五、重要药物相互作用
体外研究提示，硼替佐米是细胞色素 P450 多种同工酶的弱抑制剂，包括 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4。其中，CYP2D6 在硼替佐米代谢中的作用相对有限。
在临床应用中需要注意以下相互作用风险：
与强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑、利托那韦）合用时，可能增加硼替佐米的暴露水平，患者需接受密切监测；
不推荐与强效 CYP3A4 诱导剂（如卡马西平、苯妥英或贯叶连翘〔圣约翰草〕）同时使用，因为可能降低药物疗效；
对于正在使用口服降糖药的患者，硼替佐米可能影响血糖控制，需要更频繁监测血糖，并在必要时调整降糖药物剂量。
六、禁忌证与注意事项
以下情况禁用硼替佐米：
存在急性浸润性肺部疾病或心包疾病的患者；
对硼替佐米活性成分或任何辅料成分存在过敏反应者。
治疗过程中应密切关注血象变化、神经系统症状及整体耐受性，并根据患者具体情况调整给药方案。
七、临床研究证据
在 SUMMIT 研究中，这是一项开放性、多中心的Ⅱ期临床研究，共纳入 202 名复发或难治性多发性骨髓瘤患者，所有患者此前至少接受过两线治疗。研究中，硼替佐米以静脉推注方式给药，分别在第 1、4、8 和 11 天给药，随后休息 10 天，构成一个治疗周期，计划最多给予 8 个周期。如患者达到完全缓解，可额外给予 2 个周期。
在可评估的 193 名患者中，35% 对硼替佐米治疗产生反应，其中约 28% 达到完全或部分缓解，59% 至少实现疾病稳定。达到首次治疗反应的中位时间为 38 天（约两个周期），80% 的应答者在 59 天内（约三个周期）出现首次疗效。此外，患者的疼痛和其他症状明显缓解，生活质量显著改善。
在随后开展的 APEX Ⅲ期研究中，共纳入 670 名复发或难治性多发性骨髓瘤患者，比较硼替佐米与大剂量地塞米松的疗效。由于中期分析已显示硼替佐米在延长疾病进展时间方面具有显著优势，该研究提前终止，进一步确立了硼替佐米在该领域的临床地位。
八、疾病背景补充
多发性骨髓瘤是一种主要累及骨髓的恶性肿瘤，目前仍被认为是不可治愈的疾病。疾病进展过程中，由于骨吸收增强，患者可出现骨质溶解，导致病理性骨折和脊柱压缩性改变，常伴明显疼痛。同时，骨髓造血功能受损可引发贫血、出血倾向和反复感染。
九、生育、妊娠与哺乳期注意事项
育龄期女性及具有生育能力的男性在使用 Velcade 治疗期间以及治疗结束后三个月内，均应采取可靠的避孕措施。
妊娠期间仅在确有必要、且治疗获益明显大于潜在风险时，方可使用硼替佐米。
治疗期间通常建议避免母乳喂养。