一、药物概述
维奈托克拉（Venetoclax）是一种口服靶向抗肿瘤药物，属于选择性 BCL-2 抑制剂。该药通过诱导肿瘤细胞发生程序性死亡，在多种血液系统恶性肿瘤中展现出显著疗效。Venclyxto 为其商品名，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）以及特定人群中的急性髓系白血病（AML）。
二、适应证
Venclyxto 可作为单药治疗用于以下成人慢性淋巴细胞白血病患者：
一是伴有 17p 缺失或 TP53 基因突变，且不适合接受 B 细胞受体信号通路抑制剂治疗，或在该类治疗下出现疗效失败的患者。
二是未检测到 17p 缺失或 TP53 突变，但既往接受过化疗或化学免疫治疗以及 B 细胞受体信号通路抑制剂治疗后仍出现疾病进展的患者。
此外，Venclyxto 还可联合其他药物使用：
与利妥昔单抗（Rituximab）联合，用于治疗既往至少接受过一种治疗方案的成人 CLL 患者。
与奥妥珠单抗（Obinutuzumab）联合，用于治疗未经治疗的成人慢性淋巴细胞白血病患者。
与去甲基化药物联合，用于治疗新近诊断、且不适合接受强化化疗的成人急性髓系白血病患者。
三、作用机制
维奈托克拉通过一种全新的抗肿瘤机制发挥作用，即使在 B 细胞受体信号通路抑制失效的情况下仍可起效。该药物可选择性结合并抑制抗凋亡蛋白 BCL-2。BCL-2 在慢性淋巴细胞白血病细胞中常呈过度表达状态，能够阻止肿瘤细胞进入程序性死亡。
维奈托克拉与 BCL-2 结合后，可解除其对细胞凋亡通路的抑制，激活一系列细胞内信号反应，最终诱导白血病细胞发生程序性死亡。由于 BCL-2 在多种肿瘤中也可能高表达，维奈托克拉目前亦在其他肿瘤领域开展研究。
四、用法用量与给药要点
在慢性淋巴细胞白血病的治疗中，维奈托克拉需采用逐步加量方案。常规起始剂量为每日一次 20 毫克，连续 7 天。随后在 5 周内逐步增加剂量，第二周为每日 50 毫克，第三周为每日 100 毫克，第四周为每日 200 毫克，第五周达到推荐的维持剂量每日 400 毫克。
作为单药治疗时，达到维持剂量后应持续用药，直至疾病进展或患者无法耐受治疗。
在与利妥昔单抗联合治疗时，维奈托克拉的加量方式与单药治疗相同。当患者已以每日 400 毫克的剂量稳定用药至少 7 天后，再开始利妥昔单抗治疗。此后，维奈托克拉需自利妥昔单抗首个治疗周期第 1 天起，持续服用 24 个月。
在急性髓系白血病治疗中，维奈托克拉的推荐起始剂量为第 1 天 100 毫克，第 2 天 200 毫克，自第 3 天起为每日 400 毫克。如出现明显的血液学毒性，可暂时中断用药。治疗通常持续至疾病进展或出现不可接受的不良反应。
若患者漏服一次药物，且距离原定服药时间不超过 8 小时，应尽快补服；若超过 8 小时，则不应补服，次日按常规时间服用下一剂量。
对于重度肝功能不全患者，不推荐使用 Venclyxto。对于重度肾功能不全患者，仅在潜在获益明显大于风险时方可使用，并需密切监测不良反应。
在用药方式上，建议随餐服用以提高吸收。在加量阶段，最好于早晨服用，以便进行必要的实验室监测。
五、肿瘤溶解综合征的风险管理
维奈托克拉治疗过程中存在发生肿瘤溶解综合征的风险，该综合征可能危及生命。尤其在加量阶段，需对患者进行密切监测，部分高风险患者可能需要住院观察。
在首次用药前，医生应进行全面的血液检查，包括肾功能评估。患者应从首次服药前至少 2 天开始，并在整个加量阶段每日大量饮水，建议不少于 1.5 至 2 升，以促进肿瘤细胞分解产物经尿液排出，从而降低肿瘤溶解综合征的发生风险。
由于该风险的存在，加量阶段严禁同时使用强效 CYP3A 抑制剂，中等强度抑制剂亦不推荐使用。若患者在达到稳定剂量后需合用中度 CYP3A 抑制剂，应将维奈托克拉剂量减半；如需合用强效 CYP3A 抑制剂，则应将剂量减少 75%。
六、重要药物相互作用
维奈托克拉是 P-糖蛋白（P-gp）和 BCRP 的底物。在治疗初期及加量阶段，应避免与 P-gp 或 BCRP 抑制剂合用。如确需联合使用，患者应接受密切的毒性监测。治疗窗较窄的 P-gp 或 BCRP 抑制剂应尽量避免与维奈托克拉同时使用。
体外研究显示，维奈托克拉还可抑制 OATP1B1 转运体，因此在与他汀类降脂药合用时，应密切监测与他汀相关的肌肉或肝脏毒性。
此外，不推荐将维奈托克拉与胆汁酸螯合剂同时使用，因为后者可能降低其吸收。如必须使用胆汁酸螯合剂，维奈托克拉应在其后至少 4 至 6 小时服用。
七、禁忌证与注意事项
治疗期间严禁使用含有贯叶连翘（圣约翰草，Johanniskraut）的制剂，因为其可显著降低维奈托克拉的血药浓度，从而影响疗效。同样，应避免与其他强效或中等强度 CYP3A 诱导剂同时使用。
对维奈托克拉活性成分或任何辅料成分过敏者，禁止使用该药物。
八、临床研究证据
Venclyxto 的上市批准主要基于两项关键临床研究。第一项为一项单臂、开放标签的 II 期研究，共纳入 107 名既往接受过治疗、且存在 17p 缺失的 CLL 患者。经过中位 12 个月的治疗，总体缓解率为 79%。其中，大多数为部分缓解（约 70%），完全缓解相对较少。疗效起效迅速，中位首次缓解时间不足 1 个月。
第二项为另一项开放标签的 II 期研究，纳入既往接受过 B 细胞受体信号通路抑制剂治疗后复发或难治的 CLL 患者。该研究在获批时仍在进行中，目前已分析 64 名患者的数据。中位治疗时间约为 1 年，总体缓解率为 64%。
九、疾病背景补充
慢性淋巴细胞白血病是一种起源于骨髓的恶性血液肿瘤，其特征为异常 B 淋巴细胞的持续增殖和积聚。在德国，每年约有 5000 名新发患者，约 2000 人死于该病。
若患者存在 17p 缺失或 TP53 基因突变，通常提示预后较差，对传统化疗或化学免疫治疗反应不佳，且无进展生存期和总生存期明显缩短。针对这类患者，B 细胞受体信号通路抑制剂（如伊布替尼、艾德拉利西布）及 BCL-2 抑制剂维奈托克拉，为治疗提供了新的选择。
十、妊娠与哺乳期注意事项
女性患者在使用 Venclyxto 治疗期间及停药后至少 30 天内应避免怀孕。由于尚不清楚维奈托克拉是否会影响激素类避孕药的避孕效果，使用该类避孕方式的女性应同时采取屏障避孕措施。
在治疗期间，应暂停母乳喂养，以避免潜在风险。