一、药物概述
Pitolisant（商品名 Wakix）是一种作用于中枢神经系统的新型促醒药物，主要通过调节脑内组胺能神经通路来改善清醒度和注意力。与传统兴奋剂不同，Pitolisant 并不直接刺激多巴胺释放，而是通过增强内源性觉醒系统发挥作用，因此在纳可睡病治疗领域具有独特的药理学定位。
二、适应证
Wakix 已获批准用于成人、青少年及6岁及以上儿童，用于治疗纳可睡病（narcolepsy），无论是否伴有猝倒（cataplexy）。
此外，Pitolisant 以商品名 Ozawade 还被批准用于改善**阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）**成年患者的清醒度，适用于在接受标准一线治疗（如持续气道正压通气，CPAP）后仍存在明显日间嗜睡，或无法耐受该治疗的患者。
三、作用机制
Pitolisant 是一种组胺 H3 受体的反向激动剂（inverse agonist）和拮抗剂（antagonist）。
H3 受体主要分布于中枢和外周神经系统，属于具有自发性基础活性的受体，即在没有配体结合的情况下也能维持一定的信号活性。
激动剂可增强这种基础活性；
反向激动剂则可降低其构成性活性，从而产生与激动剂相反的细胞效应。
在生理状态下，H3 受体作为突触前自身受体存在于组胺能神经元上，对组胺的合成和释放起负反馈调节作用。当 Pitolisant 作为拮抗剂或反向激动剂与 H3 受体结合后，可阻断这一负反馈机制，结果导致组胺释放增加。组胺在大脑中是重要的觉醒介质，其释放增加可产生明显的促醒和提高注意力的效果。
此外，H3 受体还作为异受体存在于其他神经递质系统的神经元上，因此 Pitolisant 还可间接影响**多巴胺、乙酰胆碱和5-羟色胺（血清素）**等神经递质的释放，从而进一步改善觉醒水平和认知功能。
四、用法用量及用药要点
Pitolisant 需采用**逐步加量（滴定）**的给药方式，以提高耐受性并减少不良反应。
第1周：推荐剂量为每日 9 mg；
第2周：可根据疗效和耐受性将剂量增加至每日 18 mg，或降低至每日 4.5 mg；
第3周及以后：在医生评估后，可进一步增加剂量，最大不超过每日 36 mg。
每日总剂量应一次性于早晨随早餐服用，以减少对夜间睡眠的影响。
由于长期疗效数据有限，治疗期间医生应定期评估疗效与风险，判断是否需要继续治疗。
在用药过程中还需注意以下特殊人群：
中度肝功能障碍或肾功能受损患者：每日最大剂量不应超过 18 mg；
重度肝功能障碍患者：禁止使用 Pitolisant。
此外，Pitolisant 主要经 CYP2D6 和 CYP3A4 代谢。与 CYP2D6 代谢能力正常者相比，CYP2D6 慢代谢者的系统暴露量可增加至约3倍，在剂量递增过程中需特别谨慎。
五、重要药物相互作用
Pitolisant 可降低激素类避孕药的避孕效果，因此育龄期女性在治疗期间必须采用非激素类或额外的避孕措施。
其他需注意的相互作用包括：
应避免与治疗窗较窄的 CYP3A4 底物合用；
CYP3A4 诱导剂可能降低 Pitolisant 的疗效；
CYP2D6 抑制剂可升高 Pitolisant 的血药浓度；
三环或四环抗抑郁药及可通过血脑屏障的 H1 受体拮抗剂（如苯海拉明）可能削弱 Pitolisant 的促醒作用；
与延长 QT 间期或增加心脏复极异常风险的药物合用时，应加强监测。
Pitolisant 还可能抑制有机阳离子转运体 OCT1，与其底物（如二甲双胍）合用时需谨慎。
六、禁忌证与用药警示
以下情况禁用 Pitolisant：
重度肝功能障碍；
哺乳期；
对 Pitolisant 或任何辅料成分过敏。
对于以下患者，应慎重使用并严密监测：
严重焦虑障碍或伴有自杀倾向的重度抑郁症患者；
严重进食障碍（重度肥胖或重度神经性厌食）；
重度癫痫患者；
胃酸相关疾病患者，或正在使用糖皮质激素、非甾体抗炎药等可能刺激胃黏膜的药物者。
七、临床研究证据
在一项随机、双盲对照研究中，94 名纳可睡病患者接受 Pitolisant、安慰剂或莫达非尼（400 mg/日）治疗。Pitolisant 起始剂量为每日 9 mg，并根据疗效和耐受性逐步增加至 18 mg 或 36 mg，其中约 60% 的患者达到最高剂量。
以 Epworth 日间嗜睡量表（ESS）评分变化为主要终点，治疗 8 周后，Pitolisant 组 ESS 评分较安慰剂组额外降低约 3 分。Pitolisant 与莫达非尼之间未观察到显著疗效差异。
另一项纳入 105 名伴频繁猝倒发作患者的随机、双盲、安慰剂对照研究显示，在稳定剂量治疗阶段，Pitolisant 可显著减少每周猝倒发作次数，其下降幅度明显优于安慰剂。
八、疾病背景与治疗现状
纳可睡病是一种慢性神经系统疾病，其特征包括不可抗拒的日间睡眠发作，可伴随猝倒、睡眠瘫痪和入睡前幻觉等症状，严重影响学习、工作和生活质量。
目前的治疗手段包括非药物措施和药物治疗。常用药物包括莫达非尼、哌甲酯等中枢兴奋剂，抗抑郁药用于控制猝倒，含有羟丁酸钠的制剂也用于特定患者。Pitolisant 的出现为患者提供了一种非传统兴奋剂、基于神经递质调节的新选择。
九、妊娠与哺乳期注意事项
育龄期女性在治疗期间及停药后至少21天内必须采取可靠的避孕措施。由于 Pitolisant 会降低激素类避孕药的有效性，应选择替代或额外的避孕方式。
除非明确获益大于潜在风险，Pitolisant 不建议用于妊娠期。在哺乳期，Pitolisant 属于禁用药物。