一、药物概述
Belzutifan（商品名 Welireg）是一种靶向低氧诱导因子通路的创新小分子抗肿瘤药物，属于HIF-2α（低氧诱导因子-2α）抑制剂。该药主要用于治疗特定类型的肾细胞癌以及与冯·希佩尔–林道（Von Hippel-Lindau，VHL）综合征相关的肿瘤，是近年来肿瘤靶向治疗领域的重要进展之一。
二、适应证
1. 晚期透明细胞肾细胞癌
Welireg 已获批准作为单药治疗，用于治疗成人晚期透明细胞肾细胞癌患者。这类患者通常在接受了两种或以上系统治疗后疾病仍出现进展，其中既往治疗需包括：
至少一种 PD-(L)1 免疫检查点抑制剂；
至少两种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的治疗方案。
2. VHL 综合征相关肿瘤
Welireg 也获批用于治疗成人 VHL 综合征患者，适用于以下情况：
需要针对 VHL 相关的局灶性肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤进行系统治疗；
且患者不适合接受手术、放疗等局部治疗手段。
三、作用机制
Belzutifan 是一种选择性 HIF-2α 抑制剂。
在分子层面上，Belzutifan 可与 HIF-2α 结合，阻断其与 HIF-1β 形成异源二聚体。由于 HIF-2α 无法完成二聚化，其作为转录因子的功能受到抑制，相关靶基因无法被激活，最终导致：肿瘤细胞对低氧环境的适应能力下降；血管生成、能量代谢和肿瘤生长相关通路受到抑制；肿瘤生长和进展被延缓。
四、用法用量及用药注意事项
推荐剂量为每日一次口服 120 mg Belzutifan（即 3 片 40 mg 片剂），建议每天在固定时间服用。
治疗应持续进行，直至出现以下情况之一：
疾病进展；
出现患者无法耐受的毒性反应。
漏服或呕吐处理原则如下：
如当日漏服，可在当天尽早补服；
次日恢复常规给药方案；
不可通过加服药片来弥补漏服剂量；
若服药后发生呕吐，不应再次补服，应于次日正常服用下一剂。
五、药物相互作用
Belzutifan 的代谢和酶诱导特性使其存在一定的药物相互作用风险：
Belzutifan 主要通过 UGT2B17 和 CYP2C19 代谢；
同时可浓度依赖性诱导 CYP3A4。
因此需要注意：
应尽量避免与对 CYP3A4 高度敏感的底物药物合用；
若无法避免，需考虑适当提高该 CYP3A4 底物药物的剂量；
UGT2B17 或 CYP2C19 抑制剂可能升高 Belzutifan 的血药浓度，从而增加不良反应风险；
Belzutifan 可能降低激素类避孕药的避孕效果，使用此类避孕方式的女性患者应在治疗期间改用非激素类避孕方法。
六、禁忌证与特殊人群用药
对 Belzutifan 或任何辅料成分过敏者禁用；
妊娠期女性合并 VHL 综合征相关肿瘤者禁用；
对于育龄期女性，治疗前必须排除妊娠。
七、临床研究证据
1. 肾细胞癌：LITESPARK-005 研究
Belzutifan 在肾细胞癌适应证下的附条件批准，基于 III 期临床研究 LITESPARK-005。该研究共纳入 746 例不可切除的局部晚期或转移性透明细胞肾细胞癌患者，随机接受：
每日一次 120 mg Belzutifan；
或每日一次 10 mg Everolimus。
主要终点为无进展生存期和总生存期。
中位随访 18.4 个月的首次中期分析显示，Belzutifan 组疾病进展或死亡风险较 Everolimus 组降低约 25%；
第二次中期分析（中位随访 25.7 个月）结果一致，风险降低约 26%；
总生存期方面虽呈改善趋势，但未达到统计学显著性。
2. VHL 综合征：LITESPARK-004 研究
该适应证基于一项开放标签 II 期研究，共纳入 61 名患者，主要终点为客观缓解率。
中位随访 21.8 个月时，49% 的肾细胞癌患者获得客观缓解；
胰腺病变患者中，77% 出现肿瘤缓解；
中枢神经系统血管母细胞瘤患者中，约 30% 出现治疗反应。
八、机制背景与疾病基础
低氧诱导因子（HIF）是调控细胞氧代谢的重要转录因子。正常情况下，在氧供应充足且 VHL 基因功能完整时，HIF 会与 VHL 蛋白结合并被持续降解。
在缺氧状态或 VHL 基因失活时：
HIF 无法被正常降解；
激活促红细胞生成、糖酵解及血管生成等基因；
促进肿瘤生长和新生血管形成。
在遗传性 VHL 综合征（全身细胞）及超过 90% 的透明细胞肾细胞癌（肿瘤细胞中），VHL 基因发生改变，导致 HIF 长期激活，是肿瘤发生的重要分子基础。
九、妊娠与哺乳期注意事项
育龄期女性在治疗期间及停药后至少 1 周内需采取高效避孕措施；
除非因临床需要必须使用 Belzutifan 治疗肾细胞癌，否则不应在妊娠期使用；
对 VHL 综合征相关肿瘤，妊娠期明确禁用；
治疗期间及停药后至少 1 周内不建议哺乳。