一、药物概述
Zokinvy 是目前少数针对早老症病因进行干预的靶向药物之一，主要用于治疗由特定基因突变引起的罕见遗传性早衰性疾病。该药的问世为以往几乎只能对症支持治疗的患者提供了改变疾病进程的可能。
二、适应证
Zokinvy 获批用于治疗年龄满 12 个月、且经基因检测确诊的以下患者：
一是 Hutchinson–Gilford 早老症综合征（HGPS）患者；
二是伴有加工缺陷的早老样层蛋白病（progeroid laminopathy）患者，其遗传学基础包括：
具有杂合 LMNA 基因突变，并导致早老样蛋白异常积聚；
或具有纯合或复合杂合的 ZMPSTE24 基因突变。
三、作用机制
洛那法尼是一种法呢基转移酶抑制剂。该酶在细胞内负责将法呢基基团连接到某些蛋白质上，是蛋白定位和功能调控的重要步骤。
在早老症患者中，由于基因突变，细胞会生成一种异常缩短的前体蛋白——缩短型前层蛋白 A（prelamin A）。该蛋白在正常情况下需要先被法呢基化，再经进一步加工形成成熟的层蛋白 A。然而，在早老症中，这一加工过程无法完成，导致带有法呢基残基的异常蛋白在细胞核内膜大量堆积，形成所谓的“早老蛋白”（Progerin），从而破坏细胞核结构，影响细胞分裂和功能，加速机体衰老。
洛那法尼通过抑制法呢基转移酶，使异常缩短的前层蛋白 A 无法被法呢基化，从源头上减少早老蛋白在细胞核内膜的积聚，从而有助于维持细胞结构完整性和相对正常的功能。研究显示，治疗开始得越早，潜在获益越大。
四、用法用量与用药要点
洛那法尼的推荐起始剂量为每平方米体表面积 115 mg。治疗满 4 个月后，如耐受良好，维持剂量可增加至每平方米体表面积 150 mg。
每日总剂量应分为两次给药，两次间隔约 12 小时。建议随餐服用，以改善胃肠道耐受性。
在治疗期间，至少每年应检查一次肝功能和肾功能。鉴于洛那法尼可能存在视网膜毒性风险，通常也建议每年进行一次眼科检查。
五、重要药物相互作用
洛那法尼主要经 CYP3A 酶系统代谢，因此存在较多潜在的药物相互作用。
应避免与中度 CYP3A 抑制剂同时使用。如临床上确实无法避免，洛那法尼剂量应减少 50%，并建议监测心电图中的 QTc 间期。
强效 CYP3A 抑制剂与洛那法尼合用属于禁忌。
同时，也应避免与 CYP3A 诱导剂，尤其是中度或强效诱导剂合用，否则可能降低洛那法尼的疗效。
此外，洛那法尼不得与主要经 CYP3A4 代谢的药物同时使用，其中包括咪达唑仑，以及多种他汀类药物，如阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀。
六、禁忌证与注意事项
洛那法尼禁用于严重肝功能障碍患者。
此外，以下情况亦为禁忌：
与强效 CYP3A 抑制剂合用；
与主要经 CYP3A4 代谢的药物合用，例如咪达唑仑、阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。
对洛那法尼或任何辅料成分过敏者，不得使用该药。
七、临床研究证据
洛那法尼的批准主要基于两项单臂Ⅱ期临床研究，共纳入 62 名 HGPS 或伴加工缺陷的早老样层蛋白病患者。研究结果与一组在自然病程方面匹配的、未接受治疗的外部对照队列进行了比较。
在开始洛那法尼治疗 3 年后，接受治疗的患者比未接受治疗的患者平均多生存约 2.5 个月至 6 个月不等。
在最后一次随访时，即治疗开始约 11 年后，洛那法尼治疗组患者的平均生存期比未治疗患者延长约 4.3 年。考虑到可用数据有限，保守估计其额外生存获益可能约为 2.6 年。
八、疾病背景知识：什么是早老症
早老症是指病理性的过早衰老。Hutchinson–Gilford 早老症综合征是一种极为罕见的遗传病，患儿在生命早期即开始出现加速衰老的表现。进入儿童或青少年时期后，便可能出现骨质脆弱、关节活动受限、动脉粥样硬化等典型老年性改变，最终多死于心肌梗死或脑卒中。
HGPS 患者的平均寿命约为 15 年，全球病例数估计仅有 200 至 300 例。
从分子层面看，该病源于细胞核结构蛋白层蛋白 A 的异常。正常情况下，层蛋白 A 由前体蛋白前层蛋白 A 经过一系列加工步骤生成，其中包括暂时性的法呢基化及其后续去除。
在 HGPS 中，由于基因突变，前层蛋白 A 出现异常剪接，形成缩短型蛋白。该蛋白被法呢基化后却无法去除法呢基残基，最终以早老蛋白的形式在细胞核内大量积聚，引发细胞损伤、分裂障碍和加速衰老。
九、生殖与妊娠相关注意事项
育龄期女性在使用 Zokinvy 治疗期间及最后一次给药后至少 1 周内，必须采取可靠的避孕措施。
有育龄期伴侣的男性患者，在治疗期间及最后一次给药后至少 3 个月内，应采取可靠的避孕措施。
如采用系统性激素类方法进行避孕，建议同时联合使用屏障避孕方法。
不建议在妊娠期使用洛那法尼，亦不推荐用于未采取避孕措施的育龄期女性，因为动物实验显示其具有生殖毒性。
在哺乳期，如需使用洛那法尼，应在停止哺乳或暂停治疗之间作出权衡选择。目前尚不能排除对新生儿或婴儿的潜在风险，且动物实验已证实洛那法尼可经乳汁分泌。