一、从马拉昔巴特到奥德维昔巴特：同类孤儿药的新进展
Odevixibat（奥德维昔巴特）这一名称听起来与 Maralixibat（马拉昔巴特）十分相似，事实上，这两种药物确实同属一类孤儿药。马拉昔巴特于 2023 年 2 月获批上市，通过抑制胆汁酸的肠道重吸收，从而减轻 Alagille 综合征患者的胆汁淤积性瘙痒。按照欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）的最新投票意见，Odevixibat 也有望获得同样的适应证。
Odevixibat 目前以商品名 Bylvay®（硬胶囊，Albireo 公司）上市，自 2021 年 9 月起获批用于治疗 6 个月及以上、患有进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）的患者。如今，CHMP 建议将其适应证扩大，用于治疗 6 个月及以上 Alagille 综合征（ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒。
值得注意的是，该批准形式为“特殊情况下的上市许可”，这意味着生产企业需每年向监管机构提交新的临床和安全性数据，以持续评估药物的获益与风险。
二、新适应证下的商品名与剂型差异
在 Alagille 综合征这一新适应证下，Odevixibat 的硬胶囊制剂以 Kayfanda® 为商品名（Ipsen Pharma），提供 200、400、600 或 1200 微克多种规格。
与之相比，马拉昔巴特则采用口服溶液剂型，通过给药注射器服用，更适合部分无法吞咽胶囊的儿童患者。两种药物在作用机制相似的前提下，在给药形式和商品策略上存在明显差异。
三、监管历程与企业背景
根据 Ipsen 公司的公开信息，其早在 2023 年 7 月就已获得 CHMP 对 Bylvay® 用于 Alagille 综合征患者的积极意见。然而，EMA 罕见病委员会（COMP）在 2023 年 10 月对该孤儿药适应证给出了否定意见。
在此背景下，Ipsen 决定以新的商品名重新申请适应证扩展。值得一提的是，Ipsen 已于 2023 年 3 月完成对 Albireo Pharma 的收购，这也使 Odevixibat 的后续开发与注册策略发生了调整。
四、什么是 Alagille 综合征？
Alagille 综合征（ALGS）以法国医生 Daniel Alagille 命名，他于 1969 年首次对该疾病进行了系统描述。这是一种罕见、可能缩短寿命的遗传性疾病，临床表现多样，主要累及肝脏和心脏，同时也可影响肾脏和骨骼系统。
该病的发病率约为每 7 万人中 1 例，呈常染色体显性遗传，个体差异较大。多数患者病情相对较轻，部分儿童在 4 至 10 岁期间病情可逐渐稳定。然而，也有一部分患儿会出现严重症状，甚至发生危及生命的并发症。
五、胆汁淤积与顽固性瘙痒的机制
如果胆道在出生时发育不良或数量明显减少，胆汁便无法顺利从肝脏排出，从而引发胆汁淤积（胆汁淤积症）。其典型表现之一便是剧烈而顽固的瘙痒。
胆汁酸在肝脏内的异常积聚会导致持续性炎症和纤维化，长期进展可形成肝硬化并伴随门静脉高压，严重者最终可能需要进行肝移植。肝移植往往能够迅速而彻底地缓解瘙痒症状，但手术风险和长期免疫抑制治疗限制了其适用性。
六、Odevixibat 的作用机制
Odevixibat 与马拉昔巴特一样，是一种选择性、可逆性抑制剂，作用靶点为回肠远端的胆汁酸转运体 IBAT（Ileal Bile Acid Transporter）。在正常情况下，绝大部分胆汁酸会在该部位被重新吸收并返回肝脏。
通过抑制 IBAT，Odevixibat 减少胆汁酸的肠肝循环，使其更多经粪便排出，从而降低血清胆汁酸水平。该药物每日口服一次，系统吸收极少，主要在肠道局部发挥作用。
七、临床疗效与不良反应
临床研究显示，Odevixibat 可显著减轻 Alagille 综合征患者的胆汁淤积性瘙痒，并改善由此引起的睡眠障碍。常见不良反应包括腹泻、腹痛、呕吐以及肝酶水平升高。
其疗效与安全性在 2024 年 4 月发表于《柳叶刀》（The Lancet）杂志的 III 期临床研究 ASSERT 中得到了系统评估。该研究共纳入 52 名 Alagille 综合征患者，中位年龄为 5.5 岁，随机接受为期 24 周的 Odevixibat（120 微克/公斤/日）或安慰剂治疗。
结果显示，与安慰剂相比，Odevixibat 在主要终点——瘙痒程度改善方面具有显著优势，超过 90% 的患者对治疗产生反应。同时，血清胆汁酸水平明显下降（次要终点），并且在治疗的第 1 至第 4 周内，患者睡眠状况即出现显著改善。
最常见的不良反应为腹泻和发热，研究期间无患者因不良反应中断治疗。研究结束后，96% 的患者选择继续进入开放标签延长期研究（ASSERT-EXT），提示该药物具有良好的耐受性和长期使用潜力。