2024年9月中旬，默沙东（MSD）在德国上市了一款“同类首创”（First-in-Class）药物——Sotatercept（商品名Winrevair®）。这是首个用于治疗肺动脉高压（PAH）的激活素（Activin）信号通路抑制剂，标志着该领域治疗理念的重要突破。
一、什么是肺动脉高压？
肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）是一种进行性、危及生命的罕见疾病。
在该疾病中：肺部小动脉壁逐渐增厚；血管腔变窄；肺血管阻力升高；右心室负担加重；最终可能导致右心衰竭。
PAH可发生于任何年龄和性别，但发病高峰多见于30至50岁的女性。
尽管近年来治疗手段不断丰富，PAH仍无法治愈。即便接受规范治疗，约半数患者在确诊后5至7年内死亡，长期预后依然严峻。
二、既往治疗：多靶点扩血管为主
目前获批的PAH治疗药物主要针对血管收缩和扩张通路，包括：
1、内皮素受体拮抗剂；
2、磷酸二酯酶5抑制剂（PDE-5抑制剂）；
3、前列环素类似物；
4、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂。
这些药物能够改善血管舒张、缓解症状，但并未从根本上逆转血管异常增殖这一核心病理机制。
三、全新机制：激活素信号通路抑制
Sotatercept是首个“激活素信号通路抑制剂”。
激活素A（Activin A）属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族配体之一，可与II型激活素受体（ActRIIA）结合，调控炎症、细胞增殖和凋亡等过程。
在PAH患者中：
激活素A水平升高；
ActRIIA信号增强；
抗增殖的BMPRII信号减弱；
两者失衡导致血管平滑肌细胞异常增殖；
最终形成肺动脉重塑和管腔狭窄。
这种信号通路失衡被认为是PAH发生和进展的关键机制。
四、作用机制：作为“配体陷阱”恢复信号平衡
Sotatercept是一种重组ActRIIA-Fc融合蛋白。
它通过“配体陷阱”机制发挥作用：
捕获过量的激活素A及其他ActRIIA配体；
抑制过度的促增殖信号（ActRIIA/Smad2/3）；
恢复抗增殖信号（BMPRII/Smad1/5/8）；
调节血管细胞异常增殖。
这种机制不同于单纯扩血管治疗，被认为更接近疾病本质。
五、适应证与给药方案
Sotatercept获批用于：联合其他PAH治疗药物，用于WHO功能分级II至III级的成年患者，以改善运动能力。
给药方式：
每3周皮下注射一次；
初始剂量0.3 mg/kg；
3周后如血红蛋白和血小板水平合格，增至目标剂量0.7 mg/kg；
持续每3周一次维持治疗。
注射部位包括腹部、上臂或大腿，连续两次注射需更换部位。经培训后，患者或护理人员可自行注射。
六、疗效证据：STELLAR研究结果
该药获批基于III期随机双盲安慰剂对照研究——STELLAR研究。
研究纳入323例WHO功能分级II或III级PAH患者，在既有治疗基础上加用Sotatercept或安慰剂，随访24周。
主要终点：第24周六分钟步行距离（6MWD）变化。
结果显示：
与安慰剂相比，中位改善40.8米；
达到统计学显著差异；
疗效从第10周开始显现并持续。
更重要的是：
死亡或临床恶化事件风险降低超过80%；
次要终点亦显示一致获益；
不同亚组疗效稳定。
这一结果被认为具有突破性意义。
七、妊娠与哺乳注意事项
育龄女性在治疗前应进行妊娠检测。
治疗期间及末次给药后至少4个月内需采取有效避孕措施。
妊娠期不推荐使用；哺乳期需暂停至停药4个月后。
八、专家评价：可能的“跨越式创新”
Sotatercept被认为是PAH治疗领域的“跨越式创新”。
创新之处在于：
首个激活素信号通路抑制剂；
针对血管异常增殖这一核心机制；
在临床终点上显示显著获益。
然而，仍存在待解问题：
何时启动治疗最合适？
是否可替代部分静脉前列环素治疗？
长期安全性如何？
正在进行的HYPERION、ZENITH及SOTERIA研究预计将提供更多答案。
九、结语
肺动脉高压长期以来治疗选择有限、预后严峻。Sotatercept通过全新的作用机制，首次从信号通路调控角度干预疾病进展。
虽然仍需长期数据验证，但现有证据表明，该药有望改变PAH治疗格局，为患者带来更长的生存期与更好的生活质量。