乙型肝炎（Hepatitis B，HBV）是一种全球性严重传染病，尽管在德国等国家已经对婴儿实施疫苗接种，但全球仍有近3亿人患有慢性乙型肝炎。这类患者的肝硬化、肝癌以及早亡风险显著增加。目前标准治疗方案包括48周的聚乙二醇干扰素（Peginterferon）治疗以及长期使用核苷或核苷酸类似物。然而，要实现功能性治愈——即乙肝表面抗原（HBsAg）消失且病毒DNA检测不到——仍非常困难，因此迫切需要更有效的药物。
近期一项II期临床研究显示，通过小干扰RNA（siRNA）药物Xalnesiran联合免疫调节剂，部分患者实现了接近功能性治愈的效果。
一、研究设计
本研究纳入160名慢性乙型肝炎患者，所有患者在入组前均接受核苷类似物单药治疗并继续维持。研究将患者分为五组：
100 mg Xalnesiran皮下注射，每4周一次，共48周；
200 mg Xalnesiran同方案；
200 mg Xalnesiran加免疫调节剂Ruzotolimod（150 mg口服，每两天一次，13-24周及37、48周）；
200 mg Xalnesiran加Peginterferon Alfa-2a（180 µg每周一次皮下注射）；
对照组，仅继续核苷类似物单药治疗。
治疗48周后，所有药物均停用，包括核苷类似物。
研究的主要终点是治疗结束后24周，患者是否实现HBsAg消失。
二、研究结果
对照组36名患者中无一例实现HBsAg消失；
单用100 mg Xalnesiran，7%患者达标；单用200 mg，仅3%；
Xalnesiran联合免疫调节剂疗效明显提升：200 mg Xalnesiran + Ruzotolimod，12%；200 mg Xalnesiran + Peginterferon Alfa-2a，23%；
约60%的参与者HBsAg水平持续较低。
这表明，siRNA药物可有效抑制HBV病毒复制，而与免疫调节剂联合可进一步提高功能性治愈的可能性。
三、安全性与副作用
治疗过程中出现一定的中至重度不良事件（3-4级）：
Xalnesiran单药组：不良事件发生率17%和10%；
联合免疫调节剂组：18%和50%；
对照组：6%。
最常见的不良反应为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，但大多无症状。Ruzotolimod组可出现类似流感症状及发热。
四、研究局限
参与者数量较少，女性比例低，亚洲患者占比高；
排除了未接受过核苷类似物治疗或已出现显著肝纤维化的患者；
研究非盲法进行。
这些因素限制了研究结果的广泛适用性。
五、未来方向
研究团队指出，除激活非特异性免疫系统（如Ruzotolimod和干扰素）外，还可探索针对适应性免疫的策略，例如恢复HBV特异性耗竭T细胞功能。此外，siRNA联合免疫检查点抑制剂的组合疗法也在研究中，未来可能进一步提高慢性乙型肝炎的功能性治愈率。
六、总结
Xalnesiran作为siRNA疗法，在联合免疫调节剂后显示出对慢性乙型肝炎的潜在突破，可显著降低HBsAg水平，实现部分患者功能性治愈。然而，副作用与患者个体差异仍需关注，未来需在更大规模、更多样化的临床研究中验证疗效与安全性。