代谢相关脂肪性肝病（MASLD）及其进展阶段代谢相关脂肪性肝炎（MASH）已成为全球范围内的重要公共健康问题。随着研究的深入，一类以激素为基础的新型治疗策略逐渐受到关注，其中以成纤维细胞生长因子21（FGF21）为代表的类似物被认为具有潜在治疗价值。近期的基础研究进一步揭示了FGF21在调控肝脏代谢中的复杂作用机制。
一、MASH：从脂肪肝到炎症与纤维化的进展
代谢相关脂肪性肝病（MASLD）在全球范围内的患病率持续上升，约三分之一成年人受到影响。当肝脏脂质沉积进一步引发炎症反应时，疾病可进展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。MASH的潜在风险包括：肝纤维化逐渐形成，发展为肝硬化，甚至进展为肝细胞癌。
目前，针对该疾病的药物治疗选择仍然有限。在美国，Resmetirom已成为首个获得批准的治疗药物，但整体而言，治疗手段仍在不断发展中。
二、FGF21：一种参与代谢调控的内源性激素
成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种主要由肝脏分泌的内源性激素，在能量代谢调控中发挥重要作用。
近年来研究发现，FGF21具有以下代谢效应：
调节脂质代谢，
降低血脂（尤其是甘油三酯），
改善胰岛素敏感性，
减少肝脏脂肪沉积。
基于这些作用机制，科学家开发了FGF21类似物作为潜在治疗药物。例如Pegozafermin，正在进行Ⅲ期临床试验（ENLIGHTEN研究），并在Ⅱb期研究中显示出：
可降低肝脂含量，
改善肝纤维化指标，
降低甘油三酯水平。
三、新研究揭示：FGF21的“双通路”作用机制
尽管FGF21的代谢益处已被证实，但其具体作用机制尚未完全明确。近期发表于Cell Metabolism的一项动物实验研究，为理解其作用提供了新的视角。
研究团队发现，FGF21的作用不仅局限于肝脏本身，还涉及“脑-肝轴”的调控，并通过两条路径发挥作用：中枢神经系统通路，直接作用于肝细胞。这种“双重信号机制”可能是其广泛代谢效应的重要基础。
四、脑-肝轴：神经调控在代谢中的关键角色
研究表明，FGF21能够通过作用于中枢神经系统中的特定神经元，间接调节肝脏功能。
具体机制包括：
FGF21激活大脑中表达Vglut2的谷氨酸能神经元，
这些神经元进一步激活交感神经系统，
交感神经信号传递至肝脏。
这一过程形成了一条“脑—神经—肝脏”的调控通路。
研究负责人指出，这实际上构成了一种反馈回路：激素首先作用于大脑，大脑再通过神经信号调节肝脏代谢，从而保护肝脏免受脂质过载的损害。
五、对肝脏代谢的具体影响
通过上述神经通路，FGF21在肝脏中产生多方面的代谢效应：抑制肝细胞脂质生成（脂肪生成减少），降低肝脏甘油三酯水平，提高整体能量消耗，改善胰岛素敏感性，促进体重下降。
这些变化有助于减轻脂肪肝及其炎症反应。
六、直接作用：FGF21对肝细胞的影响
除了通过中枢神经系统发挥作用外，FGF21还可直接作用于肝细胞（肝细胞）。
研究发现其直接效应包括：抑制胆固醇合成，改善肝细胞代谢状态。
这表明FGF21的作用不仅依赖神经调控，也具有直接的外周代谢调节功能。
七、实验结果：肝脂减少与纤维化改善
在动物实验中，研究人员对小鼠注射FGF21后观察到：
肝脏脂肪含量显著下降，
肝纤维化程度减轻，
即使在不健康饮食条件下仍然有效。
这些结果提示FGF21及其类似物可能在多种代谢压力背景下均具有保护作用。
八、临床意义与未来展望
FGF21研究的意义不仅在于发现一种潜在药物，更在于揭示了一种新的治疗思路：
通过激素调控“脑—肝轴”，
同时影响中枢神经与外周代谢器官，
实现多层次协同调节。
这一机制为未来开发更精准的MASH治疗方案提供了理论基础。
目前，FGF21类似物仍处于临床试验阶段，其长期疗效、安全性以及在不同人群中的适用性仍需进一步验证。
九、总结
MASH作为一种复杂的代谢性疾病，治疗难度较大。FGF21作为一种内源性代谢激素，通过同时作用于大脑与肝脏，展现出多层次调控代谢的能力。
最新研究表明：
FGF21不仅直接作用于肝细胞，
还通过激活中枢神经系统形成脑-肝调控轴，
从而综合降低脂肪沉积、改善代谢状态。
随着FGF21类似物及相关药物的不断研发，未来MASH的治疗可能从单一靶点干预，迈向多系统协同调控的新阶段。