一、监管进展概述
欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）近期建议批准一种用于特定遗传性疾病的治疗方案——由Doxecitin（脱氧胞苷类似物）与Doxribtimin（脱氧胸苷类似物）组成的联合制剂 Kygevvi，用于治疗经基因确诊的胸苷激酶2缺陷（Thymidinkinase-2 deficiency，TK2d）患者。
截至目前，该疾病尚无特异性获批治疗方案，因此Kygevvi的出现被认为是该领域的重要突破。EMA人用药品委员会（CHMP）在“特殊条件”下推荐其上市，意味着该药在欧洲仍需企业持续提交更多安全性与有效性数据。
二、疾病机制：胸苷激酶2缺陷的生物学基础
胸苷激酶2缺陷是一种极为罕见且具有生命威胁的遗传性疾病，全球患病率低于百万分之一。该疾病由TK2基因突变引起。
TK2酶的主要功能是参与核苷酸代谢，通过为胸苷和胞苷添加磷酸基团，生成脱氧胸苷单磷酸（dTMP）和脱氧胞苷单磷酸（dCMP），这些分子是DNA合成的重要基础。
当TK2功能受损时，线粒体DNA（mtDNA）的合成受到影响，导致线粒体功能异常。线粒体是细胞能量的主要来源，尤其对肌肉组织至关重要。因此，该疾病会引起进行性肌病，表现为肌无力、呼吸功能受损，严重者可丧失运动能力甚至行走能力，并最终缩短预期寿命。
三、疾病分类与临床表现
胸苷激酶2缺陷属于原发性线粒体肌病的一种。该类疾病可表现为不同的发病年龄、进展速度和严重程度。
患者常见症状包括：
进行性肌肉无力，
运动能力下降，
吞咽或呼吸困难，
运动发育迟缓（儿童期发病）。
由于疾病进展性强，目前临床管理主要依赖支持治疗，例如：
通过胃管进行营养支持，
物理治疗以维持或改善运动功能，
必要时使用呼吸机辅助通气。
在Kygevvi获批之前，尚无针对该疾病的特异性药物治疗。
四、作用机制：补充核苷酸以改善线粒体DNA
Kygevvi为口服粉剂，主要成分为Doxecitin与Doxribtimin。这两种物质属于嘧啶核苷类似物。其作用机制基于补充线粒体DNA合成所需的底物。在动物模型研究中发现，这些核苷类似物可以被整合进肌肉细胞的线粒体DNA中，从而促进mtDNA的生成与稳定。
通过提高线粒体DNA的数量与质量，该药物有望部分弥补TK2酶活性不足，从而改善线粒体功能，延缓疾病进展。
五、临床证据：运动功能改善与生存获益
EMA的推荐主要基于一项回顾性病历分析以及一项单臂Ⅱ期临床试验（NCT03845712），共纳入39名在12岁或更早发病的TK2d患者。
研究通过治疗前后患者自身对比的方式，评估基础运动功能的变化。结果显示，在接受治疗后，84%的患者恢复了至少一项或多项运动能力，提示该药在功能改善方面具有潜在临床意义。
此外，制药公司UCB提供的数据表明，自开始治疗起，患者的总体死亡风险约下降86%。参与生存分析的78名患者中，疾病发病的中位年龄为1.5岁，治疗中位持续时间约为4年。
六、不良反应与用药特点
在临床研究中，Kygevvi最常见的不良反应包括：腹泻，呕吐，腹痛。
该药为口服给药，也可通过胃管给药。推荐按照体重计算每日剂量，并分为每日三次给药，每次间隔6至8小时，同时与食物同服，以提高吸收和耐受性。
七、适用人群与适应证范围
EMA推荐该药用于以下人群：
经基因确诊的胸苷激酶2缺陷患者，
疾病发病年龄在12岁或更早。
该限制主要基于现有临床研究纳入人群的特征，未来随着更多研究数据的积累，适应证范围可能进一步扩展。
八、国际监管情况与未来展望
该药此前已获得美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）批准，于2025年11月获批用于治疗成人及儿童TK2d患者（发病年龄≤12岁），成为美国首个也是目前唯一获批的该疾病治疗药物。
此外，该药在开发过程中获得EMA优先药物计划（PRIME）的支持，说明其被认为具有填补重大未满足医疗需求的潜力。
九、总结
胸苷激酶2缺陷是一种罕见但严重的遗传性线粒体疾病，长期以来缺乏特异性治疗手段。Kygevvi作为首个针对该疾病的靶向代谢治疗方案，通过补充核苷类似物来改善线粒体DNA合成，从而在一定程度上延缓疾病进展并改善患者运动功能。
虽然目前证据仍以小样本和非随机研究为主，但其在功能改善与生存方面的初步结果令人鼓舞。随着更多临床数据的积累，该治疗策略有望为这一罕见疾病患者带来持续获益，并推动线粒体疾病治疗领域的发展。