一、引言
β-地中海贫血（β-Thalassämie）与镰状细胞病（Sickle Cell Disease，SCD）是两种由基因突变引起的严重遗传性血液疾病，患者终生面临贫血、输血依赖、血管阻塞危象及多器官损害等挑战。长期输血虽能维持生命，但会带来铁过载等并发症。传统治疗方式主要依赖造血干细胞移植，但受限于合适供体的缺乏。
2024年，基于CRISPR-Cas9基因编辑技术的细胞治疗药物 Casgevy（Exagamglogene Autotemcel） 获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，成为首个以基因编辑方式治疗这两种血液疾病的创新疗法。该疗法在2024年被《时代》杂志评为“年度200项最佳发明”之一，2025年1月正式获EMA全面批准，标志着精准医学与基因治疗进入新的里程碑。
二、适应症
Casgevy适用于12岁及以上、符合以下条件的患者：
输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者；
严重镰状细胞病（SCD）患者，且伴有反复发作的血管阻塞危象（VOC）；
同时无合适造血干细胞供者可供移植。
这意味着Casgevy为无法接受传统移植的患者提供了新的、潜在治愈性的治疗选择。
三、治疗原理
Casgevy是一种自体造血干细胞基因编辑疗法，利用CRISPR-Cas9技术对患者自身的造血干细胞进行精确的基因修饰。
具体机制如下：
在患者造血干细胞中，通过CRISPR技术关闭BCL11A基因的调控作用；这一改变促使细胞重新表达胎儿型血红蛋白（HbF）；HbF能有效替代缺陷的成人型血红蛋白，从根本上改善贫血并减少红细胞变形与血管阻塞。
因此，Casgevy不是对症治疗，而是直接针对致病机制的根源进行修复。
四、用法与剂量
Casgevy的治疗过程复杂且个体化，包括以下步骤：
采集阶段：通过单采术（Apherese）收集患者的造血干细胞（CD34+细胞）；
基因编辑阶段：在实验室中对这些干细胞进行CRISPR编辑，修复BCL11A调控区；
患者预处理：在细胞回输前，患者需接受髓系清除性预处理化疗（myeloablative conditioning），以清空骨髓，为新细胞“腾位”；
回输阶段：将编辑后的细胞以一次性静脉输注形式回输体内。
推荐剂量为3×10⁶个CD34+细胞/kg体重。
五、禁忌与注意事项
下列情况禁止使用Casgevy：
对药物活性成分或辅料过敏者；
曾接受过异基因或自体造血干细胞移植者；
存在活动性HIV、HBV或HCV感染者。
治疗前需进行严格的感染筛查与全身评估。
六、药物相互作用
为避免药物间干扰，治疗前后需调整或暂停部分药物：
铁螯合剂：治疗前7天及治疗后6个月内停用；
羟基脲、Voxelotor、Crizanlizumab：治疗前至少8周停用；
骨髓抑制性药物：治疗前至少3个月停用。
七、临床研究与疗效
Casgevy的疗效来源于两项开放性、多中心、单臂临床研究，以及一项长期随访研究。
1. β-地中海贫血研究
共有59名患者入组，54名接受Casgevy治疗。
主要终点： 连续12个月无需输血（TI12）。
结果：
42名患者（92.9%）实现了TI12；
所有实现TI12的患者血红蛋白（Hb）及胎儿血红蛋白（HbF）水平均显著上升；
中位输血独立持续时间为22.3个月。
2. 镰状细胞病研究
入组患者均在研究前一年内经历至少2次血管阻塞危象（VOC）。
结果：
93.5%的患者在治疗后12个月内无VOC发作；
未出现与Casgevy直接相关的严重安全事件。
3. 长期随访
正在进行的长期随访研究表明，Casgevy的疗效持久且安全性稳定，未发现新的安全隐患。
八、妊娠与哺乳
Casgevy在妊娠期间禁用，因可能对胚胎具有毒性或致畸性。
哺乳期患者应在治疗前停止哺乳。
目前尚无关于生育能力影响的充分数据。
九、总结与展望
Casgevy的批准是基因治疗领域的重大突破。作为全球首个获批的CRISPR基因编辑疗法，它不仅为β-地中海贫血和镰状细胞病患者提供了潜在的根治机会，也证明了基因编辑在临床应用中的安全性与可行性。
未来，随着更多长期随访结果的公布，Casgevy有望成为更多遗传性血液疾病的治疗模板，为全球数百万罕见病患者带来新的希望。