近年来，抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates，简称ADC，德文称AWK）在多种晚期恶性肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用。然而，随着临床应用的扩大，一类相对少见却影响深远的不良反应逐渐受到关注——眼部毒性。与其他肿瘤治疗药物相比，ADC更容易引发角膜病变、视力模糊、干眼症等问题，而这些不良反应在传统肿瘤治疗中并不常见。
一、什么是抗体-药物偶联物？
抗体-药物偶联物是一类“靶向+化疗”相结合的创新型抗癌药物。其结构通常由三部分组成：
单克隆抗体：能够识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原；
细胞毒性药物：具有强烈杀伤肿瘤细胞能力的小分子毒素；
连接子（Linker）：将抗体与细胞毒素连接在一起。
抗体负责精准定位肿瘤细胞，结合后被肿瘤细胞内吞，随后细胞毒素被释放，从而杀伤癌细胞。如果没有抗体的“靶向运输”，这些细胞毒素本身因毒性过强而无法直接用于人体治疗。
目前，ADC多用于晚期或多线治疗后的患者。例如，Mirvetuximab Soravtansin（商品名Elahere）用于治疗既往接受过一至三线治疗的卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者。另一个代表药物是Belantamab Mafodotin（Blenrep，已退出欧盟市场）。此外，尚未在欧盟获批的Tisotumab Vedotin（Tivdak）也因眼部毒性问题受到高度关注。
二、眼部毒性为何成为关注焦点？
在传统肿瘤治疗中，眼部不良反应相对少见。但在ADC治疗中，眼部毒性却显著增加。
以Mirvetuximab Soravtansin为例，其德国说明书中报告：
视力模糊发生率可达43%；
角膜病变（Keratopathie）约29%；
干眼症约27%；
其他还包括白内障、畏光、眼痛等。
在美国药品说明书中，Mirvetuximab Soravtansin、Belantamab Mafodotin和Tisotumab Vedotin均带有关于眼部毒性的黑框警告（Boxed Warning），提示临床医生必须高度重视。
这些眼部副作用被称为“显著的靶外毒性”（significant off-target toxicity）。所谓“靶向”并非绝对精准，而是相对选择性。
三、为什么“靶向药”也会损伤眼睛？
很多人会疑惑：既然ADC是“靶向治疗”，为什么还会伤害眼睛？
原因主要包括以下几个方面：
第一，抗原并非只存在于肿瘤细胞表面。
ADC所针对的抗原，可能在正常组织细胞上也有表达，只是表达水平不同。因此，正常组织也可能受到影响。
第二，连接子不稳定导致系统性毒性。
如果连接子在血液中提前断裂，细胞毒素就可能在进入肿瘤细胞之前释放，造成全身性毒性反应。
第三，毒素“旁观者效应”。
细胞毒素在肿瘤细胞内释放后，可能扩散至肿瘤微环境，并进入血液循环，对其他组织造成损伤。
第四，毒性代谢产物的释放。
肿瘤细胞被杀死后，其内的细胞毒性代谢物可能再次释放，加重组织损伤。
眼部组织尤其容易受累，原因包括：
眼组织血供丰富；
角膜上皮细胞更新速度快；
多种表面受体高表达；
角膜对微量毒性物质高度敏感。
四、是否属于ADC的“类效应”？
并非所有ADC都会引发严重眼部毒性，但某些特定“连接子-毒素”组合风险更高。
研究指出，以下两种结构组合与眼部毒性密切相关：
SPDB-DM4（存在于Mirvetuximab Soravtansin等药物中）；
mc-MMAF（存在于Belantamab Mafodotin等药物中）。
这提示眼部毒性可能与细胞毒素种类及其化学结构密切相关，而不仅仅是抗体本身的问题。
五、为何容易被临床忽视？
专家指出，ADC相关眼部毒性在临床中往往被低估，主要原因包括：
第一，临床试验中关注不足。
早期研究重点多集中在肿瘤疗效和生存期指标，对眼部副作用关注不够。
第二，症状出现较晚。
许多患者需要接受数个疗程后才出现症状，具有一定延迟性。
第三，肿瘤医生缺乏相关经验。
传统抗癌药物较少引发眼部毒性，因此肿瘤科医生往往未形成警觉意识。
目前德国S3指南《肿瘤患者支持治疗》中虽设有眼部毒性章节，但主要提及免疫检查点抑制剂，而后者引发眼部不良反应的发生率仅约1%，明显低于ADC。
六、眼部毒性的临床影响
ADC相关眼部毒性对患者生活质量影响显著，包括：
持续视力下降；
干眼严重影响日常生活；
角膜瘢痕形成，可能导致永久性损伤；
需要减量或暂停抗癌治疗。
既往接受多线治疗的重度肿瘤患者更易出现干眼症，而干眼本身就是角膜损伤的重要风险因素。
因此，临床中应主动询问患者是否存在干眼、视物模糊、畏光等症状，必要时进行Schirmer试验，以客观测量泪液分泌量。
七、如何预防和管理？
为减少眼部毒性的发生与加重，目前临床建议包括：
第一，预防性使用激素类滴眼液。
在使用Mirvetuximab Soravtansin或Tisotumab Vedotin时，建议在输注前、期间和之后使用含糖皮质激素的滴眼液。
第二，减少眼部血流。
Belantamab Mafodotin治疗期间尝试使用血管收缩型滴眼液及冷敷眼罩。
第三，延长输注时间。
通过延长ADC输注时间，降低单位时间内毒素暴露峰值。
第四，研发层面的改进策略。
包括改进连接子稳定性、优化抗体结构，或采用“逆向靶向”（Inverse Targeting）策略，即联合使用针对毒性成分的抗体进行中和。
不过，这些策略大多仍处于研究阶段，尚未广泛应用于临床。
八、临床实践中的重要建议
1.肿瘤科医生与眼科医生应加强合作。
2.ADC治疗前应进行基线眼科评估。
3.治疗期间定期复查视力与角膜情况。
4.出现症状应及时减量或暂停治疗。
5.加强患者宣教，提高自我监测意识。
九、结语
抗体-药物偶联物为晚期肿瘤患者带来了新的治疗希望，但其眼部毒性问题不容忽视。所谓“精准治疗”并非绝对精准，靶外毒性依然可能发生。
随着临床经验的积累和药物结构的不断优化，未来有望在保持疗效的同时，进一步降低眼部不良反应的发生率。对于患者而言，早期识别、规范监测和多学科协作，是减少长期损伤的关键。