一、前言
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，占所有肺癌的约 85%。随着肿瘤分子生物学的发展，人们发现 NSCLC 具有明显的分子异质性，即不同患者可能携带不同的基因突变或融合，从而影响疾病的进展和治疗反应。
在这些分子特征中，ROS1 基因融合是一种罕见但关键的致癌驱动事件，约占 NSCLC 患者的 1%～2%。针对该亚型的治疗选择过去十分有限。2025 年 1 月，**欧洲药品管理局（EMA）**推荐并获得欧盟委员会批准上市的 Augtyro（Repotrectinib），为 ROS1 阳性 NSCLC 带来了新的靶向治疗选择。该药同时对 NTRK 基因融合肿瘤具有疗效，并具备 中枢神经系统（ZNS）活性，意味着它可有效控制脑转移病灶。
二、适应症
Augtyro 适用于以下两类患者：
成人 ROS1 阳性、晚期非小细胞肺癌（NSCLC） 患者。
年龄 ≥12 岁的成人或青少年 携带 NTRK 基因融合的晚期实体瘤患者，包括：
曾接受过 NTRK 抑制剂治疗后疾病进展者；
未接受过 NTRK 抑制剂、且其他治疗选择有限或预计疗效不佳者。
三、用法与剂量
治疗应由具有肿瘤药物使用经验的专业医生负责。
（1）ROS1 阳性 NSCLC
起始剂量：160 mg，每日一次，连续 14 天；
维持剂量：160 mg，每日两次；
持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。
（2）NTRK 基因融合阳性实体瘤
用法与 NSCLC 相同。
Augtyro 共有两种剂型：40 mg 和 160 mg 硬胶囊。
四、药理机制
Repotrectinib 是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过抑制 ROS1 和 NTRK1/2/3 等异常融合蛋白的活性，阻断肿瘤细胞的信号传导通路。
这些融合蛋白能持续激活细胞增殖和抗凋亡通路，是肿瘤形成和扩散的重要驱动力。
相比早期药物（如 crizotinib、entrectinib），Repotrectinib 具有以下优势：可穿透血脑屏障，对脑转移灶有效；对耐药突变（如 ROS1 G2032R、NTRK1 G595R）具有活性；分子结构紧凑，药效更稳定持久。
五、注意事项与禁忌
Augtyro 禁用于对 Repotrectinib 或辅料过敏者。
使用过程中需关注以下风险：
中枢神经系统副作用：部分患者出现眩晕、平衡障碍或认知改变。若有明显症状，应避免驾车及高风险操作。
间质性肺病/肺炎：若出现咳嗽、呼吸困难，应立即停药并进行评估。
肝毒性：需定期监测肝功能（ALT、AST、胆红素）。
骨折风险：少数患者发生骨折，应注意异常疼痛或活动受限。
肝功能中度或重度损害者 不推荐使用。
六、药物相互作用
Repotrectinib 主要经 CYP3A4 和 P-gp 代谢，因此存在多种相互作用风险。
**强 CYP3A4 或 P-gp 抑制剂（如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、葡萄柚汁）**可使血药浓度升高，应避免同时使用。
**强 CYP3A4 或 P-gp 诱导剂（如利福平、卡马西平、圣约翰草）**会显著降低药效，同样不建议合用。
Repotrectinib 自身是 CYP3A4 的中度诱导剂，可降低其他药物（如环孢素、他克莫司、洛伐他汀）的血药浓度。
可能削弱 口服避孕药 的效果，建议女性患者同时采用屏障避孕措施。
七、临床研究与疗效数据
Augtyro 的上市基于一项多中心、开放标签研究，纳入 323 例 ROS1 阳性 NSCLC 患者和 120 例 NTRK 基因融合实体瘤患者。
在 ROS1 阳性 NSCLC 中：
未经 ROS1 抑制剂治疗的患者中，77% 实现客观缓解，中位缓解持续时间约 34 个月；
曾接受 ROS1-TKI 治疗的患者中，缓解率为 49%，平均持续时间约 15 个月；
在有脑转移的患者中，也观察到显著的肿瘤缩小。
在 NTRK 阳性实体瘤中：
未接受 TRK 抑制剂治疗者的缓解率为 59%；
曾接受 TRK 抑制剂治疗者的缓解率为 48%；
多数患者在 6 个月随访时仍保持疾病稳定。
八、妊娠与哺乳期用药
孕妇禁用：动物实验提示可能存在胚胎毒性。
育龄女性：治疗前须进行妊娠检测，并在治疗期间及停药后至少 2 个月内采取高效避孕措施。
哺乳期：不建议哺乳，应在停药后至少 10 天再恢复哺乳。
九、总结与展望
Augtyro 的上市标志着 ROS1 阳性非小细胞肺癌精准治疗进入新阶段。其显著特点包括：口服给药，使用方便；能有效控制脑转移病灶；对多种耐药突变仍具活性。
未来的研究将进一步评估其长期安全性、耐药机制及在联合治疗中的潜力。
对于这类分子定义明确、但患者基数较小的亚型肿瘤，Augtyro 的问世无疑为患者带来了新的希望。