嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）是一种突破性的癌症免疫疗法，它通过“改造”患者自身的免疫细胞，使其能够识别并攻击癌细胞。这种疗法尤其在治疗某些类型的血液癌症（如急性淋巴细胞白血病）方面取得了显著成果。然而，它仍面临一些挑战，比如严重的不良反应以及对某些癌症疗效不佳等问题。
为了解决这些问题，美国梅奥诊所（Mayo Clinic）的研究人员提出了两种新的策略，并在美国血液学会（ASH）2018年年会上公布了初步研究成果。这些研究可能为未来CAR-T细胞疗法的发展指明方向。
一、降低CAR-T疗法的毒副作用
CAR-T细胞疗法尽管疗效显著，但部分患者在接受治疗后会出现严重毒性反应，甚至需要入住重症监护病房。最常见且严重的不良反应之一是细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）。
什么是细胞因子释放综合征？
细胞因子是一类由免疫细胞分泌的信号蛋白，用于调控免疫反应。但在CAR-T治疗中，这些细胞可能“过度激活”，释放大量细胞因子，引发高热、恶心、头痛、皮疹、心跳加快、血压下降、呼吸困难，甚至神经系统毒性。一些严重病例甚至可能导致死亡。
新策略：阻断GM-CSF蛋白
为了减少这类毒性反应，研究人员提出了一种阻断粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的方法。这种蛋白质是CAR-T细胞在发挥作用过程中分泌的一种炎性因子。研究团队使用一种临床级抗体药物——Lenzilumab，阻断GM-CSF的作用，结果发现：毒性反应显著减轻，CAR-T细胞的抗癌活性反而增强。
此外，他们还利用前沿的CRISPR基因编辑技术，制造出一种不分泌GM-CSF的CAR-T细胞。这些经过改造的细胞不仅更安全，而且在实验模型中也表现出更好的疗效。
目前，这项研究已经进入第二阶段临床试验（Phase II），如果试验结果理想，未来这种组合策略有望成为梅奥诊所在CAR-T治疗中的标准做法。相关研究成果已发表于2019年2月的《Blood》杂志。
二、提高CAR-T疗法在淋巴瘤等癌症中的应答率
CAR-T细胞疗法的疗效因不同癌种而异。比如：在**B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）**中，治疗应答率可超过90%。但在淋巴瘤和**慢性淋巴细胞白血病（CLL）**等其他血液肿瘤中，应答率却常常不足30%。
新策略：联合靶向AXL蛋白的小分子药物
研究团队认为，这种疗效差异可能与肿瘤微环境有关。于是，他们尝试将CAR-T细胞疗法与一种名为TP-0903的小分子药物联合使用。该药物可靶向癌细胞表面以及其微环境中的一种蛋白——AXL蛋白。
研究发现，TP-0903具有三重优势：直接杀死癌细胞，增强CAR-T细胞的攻击能力，可能减轻CAR-T细胞疗法相关的毒副反应。
虽然目前仍处于早期实验阶段，研究人员认为，这种联合治疗策略可能会显著提升CAR-T细胞疗法在淋巴瘤等癌症中的疗效，并将其推广到更广泛的适应症中。
展望未来
CAR-T细胞疗法是现代医学在肿瘤治疗领域的一项重大进展。然而，要想让更多患者从中受益，还需要克服毒性反应强烈、疗效不均等难题。
梅奥诊所的两项新策略——阻断GM-CSF蛋白和联合AXL靶向药物，为解决这些挑战提供了可能的突破口。随着临床研究的深入，未来CAR-T细胞疗法有望更加安全、高效，造福更多癌症患者。