2026年1月，首款基于CRISPR/Cas9技术的基因治疗药物Exagamglogen Autotemcel（商品名：Casgevy）正式上市，用于治疗β地中海贫血（β-Thalassämie）和镰状细胞病（Sichelzellerkrankung）患者。
一、疾病背景
β地中海贫血和镰状细胞病都是罕见遗传性血液疾病，由基因突变导致血红蛋白生成或功能异常。
β地中海贫血：β链缺失或功能异常，患者出现贫血，严重者需频繁输血。
镰状细胞病：红细胞呈镰刀状，易堵塞血管，引发胸腹及全身疼痛发作（血管阻塞危象）。
传统唯一治愈手段是异基因造血干细胞移植，需合适的供体。然而，多数患者无法找到合适供体，且移植存在排斥反应及移植物抗宿主病等严重风险。Casgevy®提供了一种全新的个性化治疗途径，通过基因改造患者自身的血液干细胞实现治疗。
二、治疗原理
Casgevy®的核心是CRISPR/Cas9基因编辑技术，通过编辑BCL11A基因中的调控增强子片段，使胎儿血红蛋白（HbF）重新表达，从而缓解血液疾病症状。
治疗步骤如下：
采集干细胞：从患者体内提取干细胞及前体细胞。
基因编辑：在体外利用CRISPR/Cas9切断BCL11A基因特定区域，使其功能受抑。
化疗准备：患者接受高剂量化疗清除骨髓中原有干细胞。
回输改造细胞：将编辑后的干细胞回输患者体内，重新建立血液生成系统。
BCL11A是γ-球蛋白的抑制因子。编辑后，胎儿血红蛋白（HbF）重新表达，血红蛋白水平提高，血液携氧能力改善。
三、适应症与用法
Casgevy®适用于12岁及以上患者：
输血依赖性β地中海贫血：适合接受干细胞移植但无HLA匹配亲属供体的患者。
严重镰状细胞病：出现反复血管阻塞危象且无HLA匹配亲属供体的患者。
治疗仅需一次性输注，含CD34+活细胞，最低剂量为3×10^6 CD34+细胞/公斤体重。解冻后需在20分钟内完成输注。
输注前预防用药：建议使用对乙酰氨基酚（Paracetamol）和苯海拉明（Diphenhydramin）等，以降低输注反应风险。治疗过程中需密切监测血压、心率、血氧及过敏症状。
四、注意事项与风险
感染风险：治疗后需监测感染迹象，必要时进行治疗。
中性粒细胞植入失败：若中性粒细胞未恢复，需使用备用CD34+细胞。
血小板恢复延迟：相比异基因移植，血小板恢复期更长，出血风险需监控。
禁止献血或器官捐献：患者治疗后不得捐献血液、组织或器官。
妊娠与哺乳：治疗期间禁止怀孕与哺乳，孕期需医生评估。
疫苗限制：至少6周内避免使用减毒活病毒疫苗。
患者需治疗后至少15年，每年复查血常规，并参加长期随访研究，监测疗效与安全性。
五、疗效数据
Casgevy 的上市基于以下研究：
CLIMB-111（β地中海贫血）：59名启动干细胞动员患者中，54名接受治疗。主终点为12个月内脱离输血，42名患者（92.9%）达到目标，平均22.3个月无需输血，总血红蛋白平均13.2 g/dl。
CLIMB-121（镰状细胞病）：29名患者接受治疗，评估期至少16个月。主终点为24个月内至少连续12个月无严重血管阻塞危象，93.5%患者达标。
常见不良反应：头痛、恶心、肌肉及骨骼疼痛。
六、总结
Casgevy 标志着首款基于CRISPR/Cas9的基因治疗上市，为β地中海贫血和镰状细胞病患者提供了个性化、潜在治愈的选择。尽管疗效显著，但仍需严格医疗监控和长期随访，以确保安全与持续疗效。