一、从失败到复苏：CETP 抑制策略并未真正消失
在脂质代谢疾病的治疗领域，CETP 抑制剂这一治疗策略曾一度被认为已经“宣告死亡”。此前，多款同类药物在研发过程中接连受挫，使这一靶点逐渐淡出研究者和临床医生的视野。然而，这一看似陈旧的思路并未真正消失。
在相对低调的背景下，一种名为 Obicetrapib 的 CETP 抑制剂已悄然推进至Ⅲ期临床试验阶段，为这一药物类别带来了“卷土重来”的可能。
二、什么是 CETP？为何成为干预靶点
CETP 是“胆固醇酯转运蛋白”（Cholesteryl Ester Transfer Protein）的缩写，是参与人体脂质代谢的重要蛋白之一。它的主要功能，是介导血液中不同脂蛋白之间胆固醇酯的转运。
具体而言，CETP 能够将胆固醇酯从高密度脂蛋白（HDL，俗称“好胆固醇”）转移至低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）。这一过程会增加胆固醇向外周组织的运输，使其更容易在血管壁中沉积，形成动脉粥样硬化斑块。
因此，从动脉粥样硬化的发生机制来看，CETP 具有促动脉粥样硬化（促粥样硬化）的作用。理论上，抑制 CETP 活性可以减少这一不利转运过程，从而发挥抗动脉粥样硬化效应。CETP 抑制剂正是通过阻断上述胆固醇转运，使 HDL 水平升高、LDL 水平降低，达到改善血脂谱的目的。
三、辉煌与挫折：早期 CETP 抑制剂的教训
数年前，CETP 抑制剂曾是降脂治疗研究中的“明星”，被寄予降低心血管事件风险的厚望，多种候选药物相继进入临床开发阶段。
然而，现实并不顺利。代表性药物 Torcetrapib 因在临床试验中被发现可导致血压升高，并增加心血管不良事件风险，最终因安全性问题被迫终止研发。另一款药物 Dalcetrapib 虽然安全性尚可，但在关键研究中未能显示明确的临床获益，也未能走到最后。
就连 Obicetrapib 本身，也曾一度被原研公司安进（Amgen）放弃。然而，这一分子并未就此退出历史舞台，而是在新的研发团队手中重新焕发生机。
四、重返赛道：Obicetrapib 的Ⅲ期临床布局
在获得积极的Ⅱ期研究结果后，NewAmsterdam Pharma 启动了一项规模庞大的Ⅲ期临床研究计划，共开展四项关键Ⅲ期试验，系统评估 Obicetrapib 的疗效与安全性。
这些研究主要针对 LDL 胆固醇水平升高、且心血管风险较高的人群，尤其是那些在接受他汀类药物治疗后仍控制不佳，或对现有治疗耐受性不理想的患者。Obicetrapib 以每日一次口服给药的方式使用，既可作为他汀治疗的补充，也在研究中评估了单药治疗方案及其与依折麦布（Ezetimibe）的固定剂量复方制剂。
五、Brooklyn 研究：Ⅲ期试验中的积极信号
近期，Menarini 集团通过新闻稿公布了Ⅲ期注册研究 Brooklyn 的首批积极结果。该公司计划在 Obicetrapib 获得欧盟批准后，负责其在欧洲的市场推广。
Brooklyn 研究纳入的是患有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的成年患者。这类患者即使接受最大耐受剂量的降脂治疗，LDL 胆固醇水平仍常常难以达标。流行病学数据显示，全球约每 250 人中就有 1 人患有 HeFH。
该随机对照研究共纳入 354 名患者，受试者在原有最大耐受降脂治疗基础上，接受每日 10 mg Obicetrapib 或安慰剂治疗。研究达成了主要终点：治疗 12 周后，Obicetrapib 组 LDL 胆固醇较基线平均下降 36.1%，而安慰剂组则上升 0.3%。在 52 周时，Obicetrapib 组 LDL 仍维持 31.1% 的降幅，而安慰剂组上升 10.3%。
值得注意的是，Obicetrapib 的耐受性良好，且未观察到血压升高。这一点尤为重要，因为血压升高正是当年 Torcetrapib 失败的关键原因之一。
六、更多关键研究正在路上
研究人员计划在近期的医学学术会议上公布 Brooklyn 研究的更多数据，并将完整结果发表于专业医学期刊。同时，其他多项具有注册意义的Ⅲ期研究结果也备受期待，其中包括 Broadway 研究。
Broadway 研究评估 Obicetrapib 在已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或 HeFH 的成年患者中的疗效，这些患者在接受最大耐受降脂治疗后，LDL 胆固醇仍未得到充分控制。
此外，Prevail 研究是一项心血管结局研究，主要观察 Obicetrapib 在既往有 ASCVD 病史患者中的长期心血管结局影响。而 Tandem 研究则聚焦 Obicetrapib 与依折麦布固定复方制剂，在 ASCVD 患者、多重心血管危险因素人群以及 HeFH 患者中的疗效与安全性。
七、未来展望：CETP 抑制剂能否迎来真正的“首秀”
如果后续Ⅲ期研究结果同样积极，Obicetrapib 有望成为首个成功获批的 CETP 抑制剂，从而为脂质代谢异常的治疗带来一种全新的作用机制。当前的数据已经为这一可能性提供了相当程度的乐观预期。
更进一步看，一旦 Obicetrapib 成功“破冰”，其他同类分子或许也将跟进。目前已有代号为 MK-8262 和 CKD-508 的化合物被认为具有 CETP 抑制活性，并正在接受进一步研究。尽管现阶段相关数据仍有限，但 CETP 抑制这一曾经被放弃的靶点，或许正站在重新崛起的起点上。