一、药物简介
Givlaari（吉夫拉瑞）是一种用于治疗急性肝性卟啉症（Acute Hepatic Porphyria, AHP）的创新药物，适用于12岁及以上的患者。该药由美国Alnylam公司开发，是首个通过RNA干扰技术（RNAi）作用于疾病根源的治疗药物，为这种罕见且痛苦的代谢性疾病带来了新的希望。
二、作用机制
Givosiran的药理学基础是小干扰RNA（siRNA）技术。它通过靶向并降解肝细胞中**δ-氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1）**的信使RNA（mRNA），从而减少这一关键酶的生成。
ALAS1活性的降低可减少两种具有神经毒性的代谢中间产物——**氨基乙酰丙酸（ALA）和卟啉原（PBG）**的积累。正是这些物质的过量堆积导致了AHP患者的急性发作和长期症状。因此，Givosiran通过抑制ALAS1，从根本上减少病理性代谢产物，从而降低发作频率并改善患者的生活质量。
三、适应症
Givlaari适用于治疗：
12岁及以上确诊为急性肝性卟啉症（AHP）的患者；
包括多种遗传亚型，如急性间歇性卟啉症（AIP）、遗传性粪卟啉症（HCP）等；
用于减少反复发作（通常表现为腹痛、呕吐、癫痫发作等）的频率与严重程度。
四、用法用量
Givlaari为皮下注射剂，通常由专业医务人员在医疗机构内施用。
推荐剂量：每月一次，2.5 mg/kg体重，以皮下注射方式给药。
剂量调整：若治疗过程中出现明显的肝功能异常，可暂停治疗，待肝酶恢复正常后，以1.25 mg/kg的剂量重新开始（但目前关于低剂量疗效和安全性的资料有限）。
监测要求：治疗前应进行肝功能和肾功能检测，治疗早期（前6个月）建议每月监测一次肝酶水平。
五、注意事项与用药警示
过敏反应：在极少数情况下，可能出现严重过敏或过敏性休克（过敏性反应）。若出现呼吸困难、皮疹或血压骤降，应立即停药并进行紧急处理。
肝功能监测：部分患者在用药后可出现转氨酶升高，因此必须在治疗前及治疗期间定期检测肝功能。
肾功能监测：有报道指出，Givosiran可能导致血清肌酐升高或肾小球滤过率（eGFR）降低，尤其是已有肾病的患者，应密切监测肾功能变化。
药物相互作用：该药可轻度抑制CYP450酶系统（特别是CYP1A2和CYP2D6），可能影响某些药物的代谢，如咖啡因、奥美拉唑、右美沙芬等。
同时服用这些药物时应谨慎，必要时由医生调整剂量。
妊娠与哺乳：
妊娠期应谨慎使用，仅在权衡母体获益与胎儿风险后方可应用；
尚不确定药物是否分泌入乳汁，因此哺乳期女性在使用Givosiran时应暂时停止哺乳或停用药物。
六、临床研究与疗效证据
Givlaari的批准主要基于ENVISION研究——一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入94例AHP患者。
研究结果表明：
Givosiran显著减少了患者的年均发作率：每年发作次数下降至3.2次，而安慰剂组为12.5次；
50%的患者在治疗6个月内完全无发作（安慰剂组仅16.3%）；
使用者报告疼痛减轻、止痛药使用量下降、住院及急诊就诊次数减少。
这些结果表明，Givosiran不仅显著减少AHP的发作次数，还能改善患者的整体生活质量。
七、疾病背景与意义
急性肝性卟啉症（AHP）是一种罕见的遗传性代谢病，由于血红素（Heme）合成途径中某种酶的缺陷，导致有毒中间产物在体内积聚。
患者常经历反复的急性发作，表现为：
剧烈腹痛、恶心、呕吐；
神经系统症状（如抽搐、肌无力、瘫痪）；
严重时可危及生命（如呼吸衰竭）。
除了急性发作外，患者常年受到慢性疼痛、疲乏和焦虑的困扰，生活质量严重受损。
Givosiran通过RNA干扰技术，从疾病分子根源切断病理代谢链，为患者提供了首个机制性治疗方案，标志着罕见病基因沉默疗法的重要突破。
八、总结
Givlaari（Givosiran）是首个通过RNA干扰机制治疗急性肝性卟啉症的药物。
它能够显著减少发作次数、减轻症状，并改善患者的长期生活质量。虽然在使用过程中需密切监测肝肾功能并警惕药物相互作用，但总体安全性良好。
对于罕见病AHP患者而言，Givlaari的问世不仅带来了有效的治疗手段，也代表了RNAi技术在临床治疗中的里程碑式进展。