一、MASH：患病人数不断攀升的常见肝病
代谢相关脂肪性肝炎（MASH，metabolic dysfunction–associated steatohepatitis）被认为有望成为肠促胰素模拟物（Inkretinmimetika）的下一个重要治疗适应证。根据近期发表的研究结果，双重肠促胰素类药物替尔泊肽（Tirzepatid）和 Survodutid 在 MASH 治疗中显示出非常令人瞩目的疗效。
MASH 是目前最常见的肝脏疾病之一，且其患病率仍在持续上升。该病是一种进展性的炎症性肝病，伴随肝纤维化的发展，可能导致显著的肝组织损伤。据估计，在慢性 MASH 患者中，大约有 5% 至 20% 会进一步发展为肝硬化，严重者最终可能面临肝功能衰竭甚至需要肝移植。
二、当前治疗现状：药物选择仍然有限
根据现行的 S2k 指南，MASH 的治疗重点仍在于基础疾病的管理，尤其是 2 型糖尿病的控制，同时强调通过减重和增加身体活动来改善代谢状态。迄今为止，在德国尚无获批用于 MASH 治疗的特异性药物。
与此不同的是，在美国，肝脏选择性的甲状腺激素受体 β（THR-β）部分激动剂瑞司美替罗（Resmetirom，商品名 Rezdiffra®）已经获批，用于治疗无肝硬化、但伴有中度至重度肝纤维化的成人 MASH 患者。这一进展被视为 MASH 药物治疗的重要里程碑。
三、肠促胰素模拟物：从代谢治疗走向肝脏保护
由于在改善体重、血糖、胰岛素抵抗和脂质代谢方面具有明确疗效，肠促胰素模拟物近年来被认为可能成为 MASH 的潜在治疗选择。不过，早期关于单一 GLP-1 受体激动剂在 MASH 中疗效的证据相对有限。
例如，一项 II 期研究显示，司美格鲁肽（Semaglutid）治疗可使 40%～59% 的患者肝脏炎症得到改善，但未能显著降低肝纤维化程度（《新英格兰医学杂志》，2020 年）。这一结果提示，仅依赖 GLP-1 受体激动作用，可能不足以逆转肝纤维化进程。
四、替尔泊肽与 Survodutid 的 II 期研究结果
在这一背景下，针对替尔泊肽和 Survodutid 的两项 II 期研究引起了广泛关注。这两种药物均属于“双重肠促胰素”（Twinkretine），但作用靶点有所不同：
替尔泊肽同时激动 GLP-1 受体和 GIP 受体；
Survodutid 则同时激动 GLP-1 受体和胰高血糖素受体。
在替尔泊肽研究中，纳入的是肝纤维化处于 2 或 3 期的 MASH 成年患者（《新英格兰医学杂志》，2024 年）。经过 52 周每周一次皮下注射治疗后，在 5 mg、10 mg 和 15 mg 剂量组中，分别有 44%、56% 和 62% 的患者在未出现纤维化恶化的情况下维持或改善了病情，而安慰剂组仅为 10%。总体来看，大约一半的替尔泊肽治疗者实现了肝纤维化至少改善一个分期且未加重 MASH，明显优于安慰剂组。其安全性特征与肥胖和 2 型糖尿病研究中的已知数据基本一致。
Survodutid 的研究则纳入了肝纤维化 1 至 3 期的 MASH 患者（《新英格兰医学杂志》，2024 年）。在 48 周治疗后，接受 2.4 mg、4.8 mg 或 6.0 mg 每周一次皮下注射的患者中，分别有 47%、62% 和 43% 实现了 MASH 的组织学改善且未出现纤维化恶化，而安慰剂组仅为 14%。在 6.0 mg 剂量组中，32% 的患者肝纤维化改善至少一个分期，安慰剂组为 18%。不过，约 20% 的受试者因不良反应中止治疗，常见原因包括胃肠道反应、疲劳、胰酶升高和心动过速。
五、前景展望：MASH 药物治疗或将迎来新阶段
总体而言，这两项研究再次凸显了肠促胰素模拟物巨大的治疗潜力。如今，这一类药物在学术界已不再仅被视为“降糖药”或“减重药”，而是逐渐被赋予“器官保护剂”的定位。
研究结果还提示，与单一 GLP-1 受体激动剂相比，双重肠促胰素类药物在 MASH 治疗中可能更具优势。不过，这一假设仍需通过更大规模的 III 期研究以及直接对照研究来进一步证实。
可以肯定的是，在不久的将来，肠促胰素模拟物的代表性药物极有可能获得 MASH 治疗适应证，从而为这一长期缺乏有效药物干预的疾病带来新的治疗选择。