Kaftrio 是一种包含伊伐卡托（Ivacaftor）、特扎卡托（Tezacaftor）和艾乐卡托（Elexacaftor）的三联疗法，已获准用于治疗囊性纤维化（CF）。该疗法适用于 12 岁及以上患者，这些患者要么是携带 F508del 突变的纯合子（该突变是最常见的囊性纤维化致病突变），要么是携带 F508del 突变并合并最小功能突变（MF 突变）的杂合子。
背景
由 Vertex Pharmaceuticals 制造的 Kaftrio 三联疗法于 2020 年 8 月 21 日在欧洲获批。在美国，该药品早在 2019 年 10 月已以商品名 Trikafta 获得批准。三种活性成分——特扎卡托（Tezacaftor）、艾乐卡托（Elexacaftor）和伊伐卡托（Ivacaftor）作用于 CFTR（囊性纤维化跨膜电导调节因子）通道。在囊性纤维化患者中，由于基因突变，该通道的功能受损或丧失，从而导致盐和水代谢的严重紊乱。
在欧洲，Kaftrio 必须与伊伐卡托（Kalydeco）联合使用。该药物自 2020 年 9 月 15 日起在德国上市。
Kaftrio 与伊伐卡托 150 mg 联合使用，用于治疗 12 岁及以上的囊性纤维化（CF）患者，这些患者要么携带 F508del 突变的纯合子，要么是 F508del 突变和最小功能（MF）突变的杂合子。
如果患者的基因型未知，则必须通过基因分型方法确认患者是否携带两个 F508del 突变，或一个 F508del 突变和一个最小功能突变。
Kaftrio 的用法与用量
Kaftrio 为口服制剂，需随高脂饮食一同服用。治疗期间应避免食用含葡萄柚的食物或饮料。
推荐剂量
早晨服用两片（每片含 75 mg 伊伐卡托 / 50 mg 特扎卡托 / 100 mg 艾乐卡托）。
晚上服用一片 150 mg 伊伐卡托。
早晚服药间隔约 12 小时。
Kaftrio 的作用机制
Kaftrio 是一种 CFTR 调节剂。CFTR 是一种位于细胞表面的氯离子通道。如果 CFTR 蛋白因突变而折叠错误或缺失，会导致盐和水交换失衡，使黏膜因水分减少而变得浓稠，进而损害肺部、消化系统和其他器官。
艾乐卡托（Elexacaftor）和特扎卡托（Tezacaftor） 是 CFTR 纠正剂，可分别结合 CFTR 蛋白的不同部位，协同增强 F508del-CFTR 在细胞中的加工和运输，从而增加细胞表面 CFTR 蛋白的数量。
伊伐卡托（Ivacaftor） 可增强 CFTR 通道的开放概率（门控活性）。
三者的组合可增加 F508del-CFTR 在细胞表面的数量和功能，从而提高 CFTR 活性。
禁忌症
如对该药物的活性成分或任何其他成分过敏，禁止使用 Kaftrio。
药物相互作用
Kaftrio 可能与以下物质发生相互作用：
CYP3A 诱导剂：由于艾乐卡托、特扎卡托和伊伐卡托都是 CYP3A 的底物（伊伐卡托是 CYP3A 的敏感底物），同时使用可能降低其生物利用度，从而削弱疗效。
CYP3A 抑制剂：可能影响 Kaftrio 的代谢。
CYP2C9 底物：伊伐卡托可能抑制 CYP2C9，因此联合使用华法林时应监测国际标准化比值（INR）。其他可能受影响的药物包括格列美脲（Glimepirid）和格列吡嗪（Glipizid），需谨慎使用。
P-gp 抑制剂：P-gp 抑制剂（如环孢素）可能提高特扎卡托代谢物 M2-TEZ 的生物利用度，使用时需注意。
P-gp 底物：Kaftrio 可能提高 P-gp 底物（如地高辛）的血药浓度，增加其疗效和副作用。对治疗窗较窄的 P-gp 底物（如环孢素、依维莫司、雷帕霉素、他克莫司）应密切监测。
OATP1B1 和 OATP1B3 底物：艾乐卡托及其代谢物 M23-ELX 可能抑制 OATP1B1 和 OATP1B3 介导的药物摄取。例如，Kaftrio 可使 OATP1B1 底物匹伐他汀的 AUC 增加 1.2 倍。
BCRP 底物：艾乐卡托和伊伐卡托是 BCRP 抑制剂，使用 BCRP 底物（如瑞舒伐他汀）时需监测血药浓度。
临床研究
Kaftrio 的安全性和有效性已在两项 III 期临床试验（445-102 和 445-103）中评估，共纳入 500 多名患者。
在 F508del/MF 突变患者 中，Kaftrio 治疗组的 ppFEV1（肺功能指标）较安慰剂组 提高了 14.3 个百分点（95% 置信区间 [12.7, 15.8]；p<0.0001）。
在 F508del/F508del 纯合子患者 中，与 Tezacaftor/Ivacaftor 方案相比，Kaftrio 治疗组的 ppFEV1 提高了 10.0 个百分点（95% 置信区间 [7.4, 12.6]；p<0.0001）。
以上研究结果表明，Kaftrio 在改善囊性纤维化患者的肺功能方面具有显著临床益处。