激酶抑制剂是现代肿瘤治疗中最重要的药物之一。长期以来，人们认为，这类药物的主要作用是“关闭”某些异常活跃的酶，从而阻止癌细胞的失控生长。最新研究显示，它们的作用远不止于此——部分激酶抑制剂还能直接促使致病蛋白被细胞彻底清除。这一发现为理解抗癌药物的真实作用方式以及开发更有效的靶向治疗提供了新的视角。
什么是蛋白激酶？为何与癌症密切相关
蛋白激酶在细胞中扮演着“分子开关”的角色。它们通过向其他蛋白添加磷酸基团，调控细胞的生长、分裂、信号传递和存活过程。在正常情况下，这些开关会被严格控制；一旦持续处于“开启”状态，就可能引发多种疾病，其中最典型的便是癌症。
正因如此，蛋白激酶成为现代医学中最重要的治疗靶点之一。目前，已有 80 多种激酶抑制剂获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，另有近两倍数量的相关药物正处于临床研发阶段，广泛用于多种恶性肿瘤及其他疾病的治疗。
从“抑制活性”到“直接清除”：新的作用机制
最初，人们开发激酶抑制剂的目的，是通过阻断激酶的酶学活性，切断癌细胞生长所依赖的信号通路。近日，由维也纳分子医学研究中心（CeMM）和 AITHYRA 生物医学人工智能研究所领导的科研团队发现，这并非全部真相。
研究人员发现，许多激酶抑制剂不仅能抑制激酶的功能，还会加速这些激酶本身在细胞内的降解过程。此前已有零星观察提示这种可能性，但其发生的广泛程度以及背后的机制一直不清楚。
为此，研究团队在细胞培养体系中系统分析了 98 种激酶，并测试了 1570 种不同的抑制剂。结果显示，其中 232 种药物可使至少一种激酶的细胞内水平明显下降，总计涉及 66 种不同的激酶。这一比例之高，超出了研究人员此前的预期。
抑制剂为何会“ destabilize ”激酶
进一步研究发现，激酶抑制剂可以将其靶向的激酶推入一种“内在不稳定”的状态。这种不稳定性可能体现在多个方面，例如：
激酶活性构象发生改变；
激酶在细胞内的位置发生转移；
或促使激酶形成异常的蛋白复合体或聚集体。
当激酶进入这些异常状态后，细胞自身的质量控制系统会将其识别为“问题蛋白”，并通过蛋白降解通路加以清除。
CeMM 的高级博士后、该研究第一作者 Natalie Scholes 表示：“我们惊讶地发现，这种现象出现得如此频繁。小分子抑制剂不仅仅是关闭激酶的功能，还能把它们推向一种不稳定状态，使细胞能够识别并清除它们。这极大拓展了我们对激酶抑制剂作用潜力的理解。”
三种不同情形，揭示相同原理
为了深入理解这一过程，研究团队对三种激酶进行了详细分析，发现虽然表现形式不同，但核心机制一致。
在激酶 LYN 的情况下，抑制剂在数分钟内触发了一个天然的“稳定性开关”，迅速导致该蛋白被降解。
对于激酶 BLK，其降解发生在蛋白从细胞膜被转运至细胞内部之后，这一过程由特定的酶复合体介导。
而激酶 RIPK2 的降解，则源于抑制剂诱导其形成蛋白聚集体，随后被细胞通过自身的“回收系统”清除。
这些例子表明，抑制剂诱导的蛋白降解并非偶然现象，而是可以通过多条细胞通路实现的普遍机制。
对未来抗癌药物研发的启示
AITHYRA 生物医学人工智能研究所生命科学负责人、CeMM 兼职首席研究员 Georg Winter 指出：“由抑制剂引发的蛋白降解，是这类药物药理作用谱的一部分，而不是副作用或偶然现象。这一认识有助于我们设计更好的药物——不仅让致病蛋白‘失声’，而是将其彻底从细胞中移除。”
在某些临床情况下，这一机制也可能解释过去难以理解的治疗效果，即为何部分药物在实际应用中表现出超出预期的疗效。
研究背景与发表情况
这项题为《Inhibitors supercharge kinase turnover via native proteolytic circuits》的研究，由维也纳 CeMM 和 AITHYRA 研究人员牵头，联合西班牙巴塞罗那生物医学研究所（IRB）以及欧洲、美国和中国的多家科研机构共同完成，近期已发表在国际顶级学术期刊《Nature》上。
结语
这项研究提示，未来的靶向抗癌治疗可能不再局限于“抑制信号”，而是迈向“精准清除致病蛋白”的新阶段。随着对激酶降解机制理解的加深，更高效、更持久、也更个体化的癌症治疗方案有望逐步实现。