一、ALS 治疗迎来全新药物机制
2023 年 7 月，一种全新的治疗药物正式进入临床应用，用于成人肌萎缩侧索硬化症（ALS）的治疗。这一药物名为 Tofersen，是首个获批用于 ALS 的反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotide，ASO）药物。
Tofersen 通过特异性作用于突变的 SOD1 基因信使 RNA（mRNA），抑制有毒 SOD1 蛋白的生成，从而在疾病的分子根源层面进行干预。这一策略标志着 ALS 治疗从“对症支持”向“靶向致病机制”迈出了重要一步。
二、药物基本信息与给药方式
Tofersen 以商品名 Qalsody™（百健，Biogen）上市，制剂形式为 15 毫升单剂量小瓶，每瓶含 100 毫克 Tofersen。该药适用于因超氧化物歧化酶 1 基因（SOD1 基因）突变所致的 ALS 成人患者。
在美国，Tofersen 已于 2023 年 4 月获得批准。推荐剂量为每次 100 毫克，通过腰椎穿刺进行鞘内推注，给药时间约为 1 至 3 分钟。如有需要，可在腰穿前给予患者镇静。
治疗方案分为两个阶段：起始阶段为每两周给药一次，共三次；随后进入维持阶段，每四周给药一次。根据目前的研究数据，老年患者无需调整剂量，但在肝功能或肾功能受损患者中的安全性和有效性尚未得到系统研究。
三、什么是 ALS？为何如此凶险
肌萎缩侧索硬化症是一种罕见且不可治愈的神经退行性疾病，其主要特征是大脑和脊髓中运动神经元逐渐死亡。这些神经元负责控制随意肌肉运动。
随着疾病进展，患者会出现进行性肌无力和肌肉萎缩，最终发展为广泛性瘫痪，呼吸肌亦受累。患者逐渐丧失行走、说话、吞咽和自主呼吸的能力。多数患者在确诊后 2 至 5 年内死亡。
在德国，患者及其家属可通过德国肌肉病协会获得支持。长期以来，德国获批用于 ALS 的药物仅有利鲁唑（Riluzol），没有针对具体分子机制的治疗选择。
四、SOD1-ALS：Tofersen 的靶向人群
ALS 的确切病因尚不完全清楚，但已发现多个相关基因。其中约 2% 的 ALS 患者患病原因与 SOD1 基因突变有关，这一类型被称为 SOD1-ALS。
突变的 SOD1 基因会产生错误折叠的 SOD1 蛋白，这些蛋白具有毒性，可损伤并杀死运动神经元，导致神经退行性变。目前已发现 200 多种与 ALS 相关的 SOD1 突变。
Tofersen 仅适用于这类患者。其作用机制是与 SOD1 mRNA 结合，从源头抑制 SOD1 蛋白的合成，从而减少神经毒性蛋白的积累。
五、临床研究：生物标志物改善，但临床获益有限
在 VALOR Ⅲ期研究（101 研究 C 部分）中，共纳入 108 名年龄在 23 至 78 岁之间的患者，接受每四周一次的 100 毫克 Tofersen 或安慰剂鞘内注射，疗程为 28 周。患者可在剂量稳定的前提下同时使用利鲁唑和或依达拉奉。
28 周后，Tofersen 组脑脊液中 SOD1 蛋白总量较基线下降 35%，而安慰剂组仅下降 2%。研究还检测了神经丝轻链蛋白（NfL），这一指标是轴突损伤和神经退行性变的重要生物标志物。Tofersen 组血浆 NfL 水平下降 55%，而安慰剂组反而上升 12%，提示疾病进展可能减缓。
然而，研究的主要终点——ALS 功能评分量表修订版（ALSFRS-R）在 28 周时的变化，并未达到统计学显著性。在疾病进展较快的患者中，Tofersen 组评分下降 6.98 分，而安慰剂组下降 8.14 分，仅呈现数值上的优势。
六、长期随访与早期治疗的潜在价值
共有 95 名患者进入开放标签延长期研究。至第 52 周时，早期接受 Tofersen 治疗的患者 ALSFRS-R 评分下降约 6 分，而后期由安慰剂转换为 Tofersen 的患者下降约 9.5 分。这一差异提示，早期干预可能具有更大潜在益处，目前仍在进一步分析中。
此外，一项在德国三家 ALS 中心开展的病例系列研究显示，6 名患者在接受 Tofersen 治疗后 NfL 水平显著下降。这被认为可能提示 Tofersen 具有改变疾病进程的潜力。
七、能否延缓发病？ATLAS 研究的关键问题
正在进行的 ATLAS Ⅲ期研究，旨在评估 Tofersen 是否可用于尚未出现症状、但携带特定 SOD1 突变且 NfL 水平升高的人群，观察其是否能够延缓临床症状的出现。这一研究若取得积极结果，或将改变 ALS 的干预时机，从“确诊后治疗”转向“发病前阻断”。
八、安全性与用药限制
在临床研究中，Tofersen 的严重不良反应包括脊髓炎、颅内压升高和或视乳头水肿（各约 2.7%），以及神经根炎和无菌性脑膜炎（各约 1.4%）。常见不良反应还包括疼痛、关节和肌肉疼痛、疲劳、脑脊液白细胞和蛋白升高以及发热。
目前尚未系统研究其药物相互作用，但 Tofersen 不会诱导或抑制 CYP450 介导的氧化代谢。妊娠期用药缺乏数据，不建议孕期或未采取有效避孕措施的女性使用。
九、综合评价：突破性创新，但仍需时间验证
总体来看，Tofersen 可被视为一项“跳跃式创新”。它首次将 ALS 的治疗靶点直接指向致病基因的 mRNA，并为一种极为罕见但明确的遗传型 ALS 提供了精准治疗选择。
但与此同时，其关键临床研究在主要和次要终点上的疗效尚未达到统计学显著性，且不良反应谱相对复杂。因此，欧洲药品管理局仅在“特殊情况下”批准其上市，并要求企业持续提交长期安全性和有效性数据。
未来研究或许会证明，最初 28 周的盲法研究时间不足以充分体现临床获益。值得肯定的是，这一期限已足以显示 SOD1 和 NfL 水平的显著下降。
随着 ATLAS 研究结果的公布，Tofersen 是否能够真正改变 ALS 的自然病程，尤其是在疾病尚未显现之前进行干预，仍值得持续关注。