一、适应证
Onpattro（Patisiran）是一款用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性（hATTR）伴1期或2期多发性神经病变（Polyneuropathie）的药物。hATTR是一种罕见且进展性强的遗传性疾病，可严重损伤外周神经系统及多器官功能。
二、作用机制：全球首个RNA干扰（RNAi）治疗药物
Patisiran是德国上市的首个RNA干扰（RNAi）治疗药物。RNAi是细胞内的一种天然基因抑制机制，其核心是利用短小干扰RNA（siRNA）降解特定基因的mRNA，从而阻断异常蛋白的合成。该机制的发现曾获得2006年诺贝尔生理学或医学奖。
RNAi的关键过程包括：
siRNA进入细胞后，与一个称为RNA诱导沉默复合体（RISC）的蛋白复合物结合。
siRNA与其互补的目标mRNA配对。
RISC切断该mRNA，使其无法继续翻译蛋白。
最终使异常蛋白的生成明显减少。
在Patisiran中，siRNA被封装在脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles）中，以便顺利进入肝细胞内。
其治疗靶点是肝细胞产生的突变型TTR蛋白，通过减少TTR的生成，降低体内异常淀粉样蛋白的沉积。
三、使用方法与注意事项
1. 剂量与给药方式
推荐剂量：每公斤体重300 微克（µg）Patisiran，
给药方式：每3周静脉输注一次。
2. 预处理药物（降低输注反应风险）
所有患者应在输注前至少 60 分钟接受以下预药：口服对乙酰氨基酚（Paracetamol），静脉用皮质类固醇，H1受体阻断剂，H2受体阻断剂。
3. 补充维生素A
治疗过程中由于TTR蛋白减少，血清维生素A水平也随之降低，因此需每日补充约 2500 IU维生素A。
四、药物相互作用
Patisiran不经由CYP450酶的主要途径代谢，因此系统性药物相互作用风险较低。
例外情况：在体外实验中出现对CYP2B6的时间依赖性抑制，但此对人体的实际影响尚不明确。
五、禁忌证与注意事项
对Patisiran或其任何成分过敏者禁用。
孕期禁用，除非在临床上明确必须使用。原因是TTR下降导致维生素A代谢失衡，可能产生致畸风险。
育龄女性在治疗前需排除妊娠，治疗期间必须使用可靠的避孕措施。
哺乳期需权衡利弊：应决定停止母乳喂养或暂停药物治疗。
六、临床研究证据
Patisiran的批准基于大型三期临床试验 APOLLO研究，共有225名患者参与。
主要结果：
受试者随机接受Patisiran或安慰剂，治疗持续18个月。
主要终点：mNIS+7神经损伤评分，
Patisiran组：平均改善 −6.0 ± 1.7 分，
安慰剂组：显著恶化 +28.0 ± 2.6 分。
在多项次要终点（如生活质量、运动能力、神经功能等）上，Patisiran均显示出显著且具有临床意义的改善。
七、疾病背景：什么是hATTR淀粉样变性？
遗传性TTR淀粉样变性（hATTR）是一种常染色体显性遗传病，由TTR基因突变引起。
疾病机制：TTR蛋白主要由肝脏合成，是维生素A的重要载体。基因突变导致TTR结构异常，形成易沉积的淀粉样蛋白。
这些异常蛋白在体内累积，损伤各组织器官，特别是：外周神经，自主神经，心脏（导致心肌病）。
疾病特点：
全球约 5 万患者受到影响。病程呈持续进展性，可导致严重残疾。若不治疗，多在2～15年内可危及生命。常被误诊或延误诊断。
过去的治疗选择有限，如：TTR稳定剂 Tafamidis（Vyndaqel®），肝移植（存在等待时间长、风险大等局限）。
Patisiran的出现为患者提供了全新的基因沉默治疗选择。
八、总结
Patisiran（Onpattro）作为RNA干扰技术在临床上的重大突破，为遗传性TTR淀粉样变性提供了有效的疾病修饰治疗。通过靶向降低突变TTR蛋白的生成，它在改善神经损害、延缓疾病进展方面具有明确的临床优势。患者在使用过程中需要严格遵循预处理方案、补充维生素A，并注意妊娠及哺乳期的使用禁忌。