近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在肥胖和2型糖尿病治疗领域引发了巨大关注。然而，目前绝大多数这类药物都需要皮下注射给药，这在一定程度上限制了患者的接受度和全球推广。
美国制药公司 Eli Lilly and Company 正在开发的一种新型口服GLP-1受体激动剂 Orforglipron，有望改变这一局面。最新公布的Ⅲ期临床研究数据显示，该药物在降低血糖和减轻体重方面表现出令人鼓舞的效果，或将开启口服GLP-1药物治疗肥胖和糖尿病的新阶段。
一、Ⅲ期研究结果令人鼓舞
2024年4月15日，Eli Lilly and Company 在一次公司内部会议中首次公布了Orforglipron的Ⅲ期临床试验结果。根据《Time》杂志对该药物研发进展的报道，研究数据整体表现十分积极。
研究显示，对于2型糖尿病患者来说，每日口服一次Orforglipron能够显著改善血糖控制：
糖化血红蛋白（HbA1c）平均下降 1.3%至1.6%，
平均体重下降约 7.9%。
这一疗效水平与礼来公司另一款重磅药物 Tirzepatide（商品名Mounjaro）相当。后者是一种GLP-1/GIP双受体激动剂，但需要通过注射给药。如果后续研究继续证实这一疗效，Orforglipron有望成为口服GLP-1药物中的重要突破。
二、安全性表现良好
在安全性方面，Orforglipron的表现同样令人关注。研究数据显示，该药物的不良反应发生率在关键指标上与安慰剂组大体相似，并且未观察到明显的肝毒性信号。这一点尤其值得注意，因为另一家制药企业在开发类似口服GLP-1药物时曾遇到安全性问题。例如，Pfizer 开发的药物 Danuglipron 在临床试验中曾出现一例疑似药物诱导性肝损伤病例。
虽然该患者在停药后肝功能恢复正常，而且在超过1400名受试者的安全数据库中，肝酶升高的总体发生率并未高于同类药物，但这一事件仍促使辉瑞最终终止了Danuglipron的进一步研发。相比之下，Orforglipron目前尚未出现类似安全问题，这为其未来发展提供了重要优势。
三、首个真正意义上的口服GLP-1受体激动剂之一
Orforglipron（研发代号LY3502970）是一种新型非肽类GLP-1受体激动剂。传统GLP-1药物通常是肽类结构，例如Exenatide、Semaglutide 等。
由于肽类分子在胃肠道中容易被消化分解，因此大多数此类药物必须通过皮下注射给药。
Orforglipron的创新之处在于：
它是非肽类小分子药物，
具有良好的口服生物利用度，
可以通过口服片剂形式使用。
在动物实验中，Orforglipron的降糖和减重效果与注射型GLP-1药物Exenatide相当。
四、通过多种机制改善血糖与体重
与其他GLP-1受体激动剂类似，Orforglipron通过多种机制发挥代谢调节作用：
首先，它能够延缓胃排空，从而减慢餐后血糖上升速度。
其次，它能够在中枢神经系统中抑制食欲，减少能量摄入。
此外，该药物还可以：促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放。
这些作用有助于改善血糖控制，并促进体重下降。
越来越多研究还提示，GLP-1受体激动剂可能带来更广泛的健康益处，例如：改善心血管风险因素，改善脂肪肝，保护肾功能，调节神经炎症反应。
甚至在某些研究中，还观察到其对阿尔茨海默病和成瘾行为可能具有潜在影响。
五、独特的信号传导特点
在细胞实验中，Orforglipron显示出一种独特的信号传导特性。该药物能够强烈激活GLP-1受体相关的cAMP信号通路，这一过程依赖于G蛋白（Gαs）的激活。
与此同时，它不会明显招募β-arrestin蛋白。这一特点在药理学上具有潜在优势，因为β-arrestin相关信号通常与受体脱敏有关。换句话说，如果避免该通路，理论上可能有助于维持药物长期疗效。
六、动物实验设计具有特殊性
Orforglipron在药理研究中还有一个有趣特点：它对人类GLP-1受体具有高度选择性。由于人类与小鼠的GLP-1受体结构存在差异，该药物无法有效激活小鼠自身的GLP-1受体。
因此，在动物实验阶段，研究人员不得不使用转基因小鼠模型，这些小鼠表达的是人类GLP-1受体。
这种实验设计虽然复杂，但有助于更真实地模拟药物在人体中的作用。
七、进食状态对药物吸收影响有限
在Ⅰ期临床试验中，研究人员还评估了进食状态对药物吸收的影响。
研究比较了两种情况：
空腹服药，
进食后服药。
结果发现，食物摄入确实会在一定程度上降低Orforglipron在体内的暴露水平（如AUC和Cmax），但这些变化被认为在临床上并不具有显著意义。
这意味着患者在服药时对饮食条件的限制可能较小，有利于提高用药便利性和依从性。
八、复杂而创新的生产工艺
Orforglipron最早由日本公司 Chugai Pharmaceutical 开发，随后被 Eli Lilly and Company 早期引进并继续推进研发。该药物的生产过程相当复杂。研究人员需要经过约30个化学合成步骤才能获得最终分子结构，这比许多同类口服药物多出一倍以上。
为了解决这一挑战，研究团队开发了一种新的低溶剂合成工艺，不仅提高了生产效率，也使得药物能够更快实现大规模工业化生产。
九、口服GLP-1药物可能带来深远影响
如果Orforglipron最终获得监管机构批准，它有望成为首批真正用于减重治疗的口服GLP-1药物之一。
与注射型GLP-1药物相比，口服制剂可能具有多方面优势：
首先，患者接受度更高，许多人更容易接受每日口服药物而非注射。
其次，生产和物流成本可能更低。
此外，口服药物通常不需要冷链运输，这使其在全球范围内的推广更加容易，尤其是在医疗资源有限的地区。
十、总结
Orforglipron代表了GLP-1药物研发的重要新方向。作为一种非肽类口服GLP-1受体激动剂，它在临床试验中已经显示出良好的降糖和减重效果，同时安全性表现也较为理想。
如果未来Ⅲ期研究和监管审批顺利，这类药物可能会：
改变肥胖和2型糖尿病的治疗模式，
提高患者用药依从性，
降低药物生产与运输成本，
使全球更多患者受益。
随着相关研究的不断推进，口服GLP-1时代或许正逐渐成为现实。