一、全球负担沉重：偏头痛防治仍有巨大未满足需求
偏头痛是一种常见而致残的神经系统疾病，全球约有10亿人受到其困扰。根据疾病负担评估数据，偏头痛所导致的“伤残生存年数”甚至超过其他所有神经系统疾病的总和。因此，在急性止痛之外，如何有效进行预防性治疗，一直是临床关注的重点。
目前，偏头痛预防治疗的药物包括传统药物如普萘洛尔（Propranolol）和托吡酯（Topiramate），以及近年来问世的靶向CGRP（降钙素基因相关肽，Calcitonin Gene-Related Peptide）的单克隆抗体和受体拮抗剂（Gepants）。
然而，来自University of Copenhagen的研究团队在《The New England Journal of Medicine》发表文章指出，约40%至70%的偏头痛患者在接受CGRP靶向治疗后，未能达到“每月偏头痛天数减少至少50%”的临床有效标准。这一现实凸显出开发新作用靶点药物的迫切性。
二、PACAP：新的治疗靶点浮出水面
近年来，信号分子PACAP（Pituitary Adenylate Cyclase-activating Peptide，垂体腺苷酸环化酶激活肽）成为研究热点。研究发现，PACAP与CGRP一样，参与偏头痛的病理生理过程。
临床试验显示，在偏头痛患者中静脉输注PACAP可诱发偏头痛发作。这一发现提示，如果能够抑制PACAP信号传导，或许可以成为一种全新的偏头痛预防策略。
三、HOPE研究：PACAP抗体初显疗效
这一假设近期在IIa期临床研究HOPE中得到了初步验证。该研究评估了一种PACAP抑制剂——Lu AG09222，由H. Lundbeck A/S研发。
Lu AG09222是一种人源化单克隆抗体，能够同时结合PACAP的两种亚型，并阻断其受体介导的信号传导。
这项随机、双盲、安慰剂对照研究共纳入237名成年人。所有受试者此前已有2至4种预防性治疗失败史。研究对象平均年龄为42.5岁，其中88%为女性。研究开始前，通过为期四周的头痛日记记录，患者平均每月偏头痛天数为16.7天。
主要研究结果
受试者随机接受一次静脉输注：
750 mg Lu AG09222，
100 mg Lu AG09222，
安慰剂。
主要终点为：750 mg剂量组在第1至第4周内每月偏头痛天数的平均变化，与安慰剂组进行比较。100 mg组主要用于探索性分析。
结果显示：
750 mg组患者每月偏头痛天数减少6.2天；
安慰剂组减少4.2天；
两组差异约为2天。
此外，750 mg组中有32%的患者实现了每月偏头痛天数减少至少50%，而安慰剂组为27%。
四、安全性与耐受性
在12周观察期内，最常见的不良反应为鼻咽炎和疲劳，大多数为轻度。约11%的接受Lu AG09222治疗患者体内检测到针对该药物的抗体。
总体而言，该药物在短期内显示出良好的耐受性。
五、研究意义与局限性
研究作者认为，Lu AG09222通过抑制PACAP信号通路，为偏头痛预防提供了一种全新的、具有潜力的作用机制。
但研究也存在局限：
这是一项样本量较小的可行性研究；
随访时间仅为12周；
合并心血管疾病的患者被排除在外；
疗效差异虽具有统计学意义，但幅度有限。
因此，仍需更大规模、长期随访的研究加以验证。
六、专家解读：谨慎乐观
来自Brigham and Women’s Hospital的神经科专家指出，本研究中观察到的“每月减少2天偏头痛”的效果，与CGRP抗体研究结果相当，但低于传统预防治疗如肉毒毒素A（Onabotulinumtoxin A）或托吡酯的疗效。
尽管疗效幅度未达更高期待，但发现一个新的可治疗靶点本身就是重要进展。
单克隆抗体类药物通常具有起效较快、作用持久、药物相互作用少等优势。未来研究将探索可皮下注射的PACAP抗体制剂，这种给药方式更为便捷，可由患者自行操作，优于静脉输注。
七、未来展望
PACAP抗体的出现，意味着偏头痛预防领域可能即将迎来继CGRP之后的又一靶向治疗方向。
对于那些对现有CGRP治疗反应不足的患者而言，新的作用机制或许能带来更多选择。随着更大规模临床研究的开展，我们将更加清楚PACAP是否能够成为偏头痛预防治疗的新支柱。