努西那生钠（Nusinersen，商品名 Spinraza）是首个获批用于治疗脊髓性肌萎缩症的靶向基因表达调控药物，标志着该类遗传性神经肌肉疾病治疗进入了分子精准干预时代。
一、适应证
Spinraza 获批用于治疗与 5q 染色体相关的脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）。5q-SMA 是 SMA 中最常见的类型，约占全部病例的 95%。该药可用于不同年龄段的患者，包括婴幼儿、儿童及青少年。
二、作用机制
努西那生钠属于反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）类药物。这类药物是经过化学修饰的短链核酸分子，可与特定靶 RNA 精准结合，从而调控基因表达过程。
在 SMA 的发病机制中，SMN 蛋白的缺乏是关键环节。正常情况下，SMN1 基因负责编码足量的 SMN 蛋白，而该蛋白对运动神经元的存活至关重要。SMA 患者由于 SMN1 基因发生缺失或突变，无法合成足够的功能性 SMN 蛋白，导致运动神经元逐渐退化。
人体内还存在一个与 SMN1 高度相似的“备份基因”——SMN2。该基因同样可以编码 SMN 蛋白，但由于一个微小的序列差异，在转录后的剪接过程中，约有 90% 的 SMN2 转录本会错误地丢失第 7 号外显子（Exon 7），从而生成一种截短且无功能的蛋白——SMNΔ7，该蛋白很快被降解，无法发挥生物学作用。
这一异常源于 RNA 剪接过程中的调控失衡。在 SMN2 基因中，位于内含子区域的剪接抑制序列 ISS-N1 会促进 Exon 7 的排除。努西那生钠正是通过与 ISS-N1 结合，阻断 hnRNP 等剪接抑制蛋白的作用，使 Exon 7 在剪接过程中得以保留。由此，SMN2 基因可以产生完整、具有生物活性的全长 SMN 蛋白，从而部分弥补 SMN1 缺失带来的蛋白不足。
三、用法用量及给药方式
努西那生钠的推荐剂量为每次 12 毫克。治疗应在确诊后尽早开始，初始阶段需进行四次负荷给药，分别在第 0、14、28 和 63 天给予。随后进入维持治疗阶段，每 4 个月给药一次。
由于药物需要直接作用于中枢神经系统，Spinraza 通过腰椎穿刺的方式注射至脊髓蛛网膜下腔（脑脊液腔）内给药。
与腰椎穿刺相关的常见不良反应包括头痛、背痛和呕吐。此外，其他经皮下或静脉给药的反义寡核苷酸曾被报道可引起凝血异常、血小板减少及肾毒性。因此，在临床需要时，建议在使用努西那生钠前检测血小板计数、凝血功能指标，并进行尿蛋白检查，以评估潜在风险。
四、药物相互作用
体外研究显示，努西那生钠既不会抑制也不会诱导常见的细胞色素 P450（CYP）酶系。同时，其通过血浆蛋白竞争性结合或影响转运蛋白而产生药物相互作用的可能性也较低。因此，Spinraza 发生药物相互作用的风险总体较小。
五、禁忌证与注意事项
对努西那生钠或其任何辅料成分过敏者禁用本品。
在治疗过程中，应由具备相关经验的医疗团队操作，并对患者进行持续随访和评估。
六、临床研究证据
Spinraza 的获批主要基于两项随机、双盲、安慰剂对照临床研究：ENDEAR 研究和 CHERISH 研究。
ENDEAR 研究纳入了 121 名婴儿型 SMA 患者，按照 2:1 的比例随机接受努西那生钠或安慰剂治疗，研究周期为 13 个月。主要终点之一为 HINE 评分的变化，该评分用于评估婴儿的运动神经功能里程碑，如抓握、踢腿、坐立等能力。结果显示，51% 的努西那生钠治疗组患者在相关项目上达到显著改善，而安慰剂组为 0%。此外，努西那生钠治疗使死亡风险降低了约 47%。
CHERISH 研究则纳入了 126 名年龄在 2 至 12 岁之间、症状起病不早于 6 个月的 SMA 患者。患者同样以 2:1 的比例随机接受努西那生钠或安慰剂治疗，疗程为 15 个月。运动功能通过 HFMSE 评分进行评估，临床上认为 3.0 分的差异具有实际意义。研究结果显示，努西那生钠组患者评分平均提高 3.9 分，而安慰剂组则下降 1.0 分，显示出明确的治疗优势。
七、疾病背景介绍
脊髓性肌萎缩症是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，其本质是由于 SMN1 基因功能缺失导致 SMN 蛋白不足。SMN 蛋白对运动神经元的生存至关重要，其缺乏会导致这些神经元逐渐退化，进而引起肌肉无力和进行性萎缩。
在最严重的婴儿型 SMA 中，患者无法独立坐立，呼吸肌和吞咽肌功能严重受损，若无机械通气支持，生存期通常不超过两岁。起病较晚的 SMA 类型病情相对缓和，但患者仍会逐渐丧失已获得的运动能力，对生活质量造成深远影响。
八、妊娠与哺乳期用药
出于安全考虑，妊娠期不建议使用 Spinraza。对于哺乳期妇女，应在充分评估治疗获益与潜在风险的基础上，决定是暂停哺乳还是中断或推迟 Spinraza 治疗。