一、药物概述
瑞戈非尼是一种口服多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要通过同时抑制肿瘤生长、血管生成以及肿瘤微环境相关的多条信号通路，发挥抗肿瘤作用。Stivarga 通常用于既往多线标准治疗失败后的患者，是多种晚期实体瘤的重要后线治疗选择。
二、适应证
Stivarga 获批用于以下成人患者：
第一，用于治疗转移性结直肠癌（mCRC），适用于既往标准治疗失败或不适合接受标准治疗的患者。在获得欧洲上市许可之前，瑞戈非尼已被纳入欧洲肿瘤内科学会（ESMO）关于不可切除转移性结直肠癌的共识治疗指南。
第二，用于治疗不可切除或转移性的胃肠道间质瘤（GIST），适用于既往接受伊马替尼和舒尼替尼治疗后病情进展或无法耐受上述治疗的患者。
第三，用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的成人肝细胞癌（HCC）患者。
三、作用机制
瑞戈非尼及其活性代谢产物可抑制多种膜结合或胞内蛋白激酶，作用靶点广泛。
在肿瘤血管生成方面，它可抑制血管内皮生长因子受体 VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3，从而阻断肿瘤新生血管的形成。
在肿瘤发生与进展方面，瑞戈非尼抑制多种与肿瘤细胞增殖和存活密切相关的激酶，包括 KIT、RET、RAF-1、BRAF 以及 BRAFV600E。
此外，它还可作用于调控肿瘤微环境的重要通路，如成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）。
由于同时干预多条关键信号通路，瑞戈非尼在肿瘤对单一靶向药物产生耐药的情况下，仍可能保有一定治疗价值。
四、用法用量及用药要点
推荐剂量为每日 160 毫克，即每日口服 4 片 Stivarga。应在低脂饮食后整片用水吞服，尽量每天在同一时间服用。
一个治疗周期为 4 周，其中连续服药 3 周，随后停药 1 周。
如患者漏服，应在当日想起时尽快补服，但同一天内不得服用双倍剂量以弥补漏服。若服药后发生呕吐，不应额外补服。
治疗应持续进行，直至患者不再获益或出现无法耐受的毒性反应。由于治疗过程中可能出现肝功能异常，建议在治疗前检测肝功能指标，并在治疗期间进行密切监测。
中度肝功能不全患者使用瑞戈非尼时需加强随访和监测；不推荐重度肝功能不全患者使用本品。
对于正在接受抗凝治疗或存在出血风险的患者，应定期监测血常规和凝血功能，因为瑞戈非尼与出血事件发生率升高有关。既往有缺血性心脏病史的患者，治疗期间需警惕心肌缺血的临床症状和体征。
瑞戈非尼还可能引起或加重高血压，治疗前应将血压控制在合理范围内，治疗期间定期监测血压，并按照常规医学原则进行处理。
由于该药可能影响伤口愈合，如患者需要接受较大的外科手术，医生应考虑在围手术期暂时中断治疗。
五、重要药物相互作用
瑞戈非尼主要在肝脏经 CYP3A4 酶代谢，同时也通过 UGT1A9 介导的葡萄糖醛酸化途径代谢。因此，不建议与强效 CYP3A4 抑制剂合用，如克拉霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、泰利霉素和伏立康唑。
同样应避免与强效 CYP3A4 诱导剂合用，如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥以及贯叶连翘（圣约翰草）。
此外，也应避免与强效 UGT1A9 抑制剂（如甲芬那酸、二氟尼柳和尼氟酸）同时使用。
瑞戈非尼还可能升高乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物药物的血浆浓度，如甲氨蝶呤、氟伐他汀和阿托伐他汀。合用时应密切观察是否出现药物暴露增加相关的不良反应。
六、禁忌证与注意事项
对瑞戈非尼或其任何辅料成分过敏者禁用本药。
治疗过程中应密切监测肝功能、血压及出血风险，并根据患者耐受情况及时调整治疗方案。
七、临床研究证据
瑞戈非尼的上市批准主要基于随机、Ⅲ期临床研究 CORRECT 试验。该研究共纳入 760 例晚期结直肠癌患者，这些患者已接受并耗尽常规标准治疗，包括 5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗，以及 KRAS 野生型患者所用的西妥昔单抗或帕尼单抗。
患者按 2∶1 随机分组，分别接受瑞戈非尼（每日 160 毫克，28 天周期中服药 21 天）联合最佳支持治疗，或安慰剂联合最佳支持治疗。
结果显示，瑞戈非尼显著改善了无进展生存期和总生存期。总生存期中位数延长约 1.4 个月（6.4 个月对比 5.0 个月），无进展生存期延长约 0.2 个月（1.9 个月对比 1.7 个月）。
八、妊娠、哺乳与生育注意事项
育龄期女性和男性在瑞戈非尼治疗期间及停药后至少 8 周内，应采取可靠的避孕措施。
除非在充分权衡母体获益与胎儿潜在风险后确有必要，否则不应在妊娠期使用瑞戈非尼。
女性在接受瑞戈非尼治疗期间应停止哺乳。
十、总结
瑞戈非尼是一种多靶点靶向抗肿瘤药物，适用于多种标准治疗失败后的晚期实体瘤患者。其通过同时抑制肿瘤血管生成、肿瘤细胞增殖及肿瘤微环境相关通路，为部分耐药患者提供了新的治疗选择。但该药不良反应较为复杂，尤其需关注肝毒性、出血、高血压及手足皮肤反应等问题，必须在有经验的肿瘤专科医生指导下规范使用和监测。