一、药物概述
图卡替尼（Tucatinib）是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要靶向人表皮生长因子受体2（HER2）。该药用于治疗经过多线抗HER2治疗后仍进展的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者，尤其在合并脑转移的患者中显示出重要临床价值。
二、适应证
Tukysa 与曲妥珠单抗（Trastuzumab）及卡培他滨（Capecitabine）联合使用，获批用于治疗既往已接受至少两种抗HER2治疗方案的成人HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者。
三、作用机制
图卡替尼可逆性且高度选择性地抑制HER2受体胞内酪氨酸激酶结构域。在细胞信号传导实验中，其对HER2激酶结构域的选择性较表皮生长因子受体（EGFR）高出1000倍以上。
在体外实验中，图卡替尼能够抑制HER2和HER3的磷酸化，从而阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞增殖，最终诱导肿瘤细胞死亡。在体内模型中，图卡替尼对HER2驱动型肿瘤生长具有显著抑制作用，并且与曲妥珠单抗联合使用时，其抗肿瘤效果明显优于任一药物单独使用。
由于对EGFR抑制作用较弱，图卡替尼在理论上可减少与EGFR相关的不良反应，如严重皮疹和腹泻。
四、用法用量及用药注意事项
推荐剂量为每次300毫克，每日两次口服（每次两片150毫克），两次给药间隔约12小时，并尽量在每天固定时间服用。该药可不受进食影响服用。
如患者漏服一次剂量，不应补服，而应在下一个计划时间按常规剂量继续服药。
联合治疗方案相对复杂：
图卡替尼需持续每日服用；
卡培他滨通常在21天为一个周期的第1至第14天服用；
曲妥珠单抗则每21天经静脉或皮下注射一次。
老年患者以及轻中度肾功能或肝功能不全患者一般无需起始剂量调整。但若出现严重腹泻、明显肝功能异常等不良反应，应暂时中断治疗，并在症状缓解后减量恢复，必要时需永久停药。
若无法避免与强效CYP2C8抑制剂（如吉非贝齐）合用，应将图卡替尼的起始剂量下调至每次100毫克、每日两次，以防止药物血药浓度显著升高。
治疗期间可能出现天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）及胆红素明显升高，因此需定期、密切监测肝功能指标。
五、重要药物相互作用
图卡替尼主要经CYP2C8代谢，同时也是强效CYP3A抑制剂。
与强效CYP2C8抑制剂合用会显著升高图卡替尼血药浓度，应减少剂量；
与强效CYP3A诱导剂或中度CYP2C8诱导剂合用则可能降低图卡替尼浓度，削弱疗效，应尽量避免；
由于其对CYP3A的抑制作用，图卡替尼还可能与多种经该酶代谢的药物发生相互作用，联合用药前需仔细评估。
六、禁忌证与注意事项
对图卡替尼或其任何辅料成分过敏者禁用本品。治疗期间应密切监测肝功能，并在出现严重腹泻时及时进行对症处理和剂量调整。
七、临床研究证据
图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨的疗效和安全性，来源于HER2CLIMB研究。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，研究结果发表于2020年2月的《新英格兰医学杂志》。
研究共纳入612例高度既往治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，其中包括伴或不伴脑转移者。主要终点为前480例随机患者的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、伴脑转移患者的PFS及总体人群的客观缓解率。
结果显示，联合图卡替尼治疗一年后，33.1%的患者仍无疾病进展，而安慰剂组仅为12.3%。中位PFS从5.6个月延长至7.8个月，中位OS从17.4个月延长至21.9个月。两年生存率在图卡替尼组为44.9%，显著高于对照组的26.6%。
在伴脑转移患者中，疗效同样显著。一年后仍无进展的比例为24.9%，而安慰剂组为0；中位PFS由5.4个月延长至7.6个月。
八、妊娠与哺乳期用药
图卡替尼不推荐用于妊娠期女性，除非临床获益明显大于潜在风险。动物实验已显示其具有生殖毒性。育龄期女性在治疗前应进行妊娠检测，并在治疗期间采取有效避孕措施。治疗期间不应哺乳。