一、药物概述
司来帕格是一种口服靶向前列环素（prostacyclin）信号通路的创新药物，用于肺动脉高压的长期治疗。该药通过选择性激活前列环素 IP 受体，发挥血管扩张及抗血管重构作用，是目前首个以口服形式作用于前列环素通路的药物，为肺动脉高压患者提供了更为便利的治疗选择。
二、适应证
Uptravi 获批用于治疗世界卫生组织（WHO）功能分级为 II 级至 III 级的成年肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）患者。
该药既可作为联合治疗的一部分，与内皮素受体拮抗剂（Endothelin Receptor Antagonist，ERA）和／或磷酸二酯酶 5 抑制剂（PDE-5 抑制剂）联合使用；也可在 ERA 和 PDE-5 抑制剂不适用或不能耐受的情况下，作为单药治疗方案。
三、作用机制
司来帕格及其活性代谢产物通过选择性激活前列环素 IP 受体发挥药理作用。其活性代谢物的效力约为母体药物的 37 倍，是临床疗效的重要来源。
与传统前列环素及其类似物不同，司来帕格不激活多种可能引起不良反应的前列腺素受体，例如与胃肠道和平滑肌收缩相关的 EP1、EP3、FP 和 TP 受体，也不激活具有免疫抑制作用的 EP2、EP4 和 DP1 受体。
通过对 IP 受体的高度选择性刺激，司来帕格可引起肺血管扩张，同时抑制血管平滑肌细胞增殖和纤维化过程，从而改善肺血管阻力，延缓疾病进展。
四、用法用量及用药要点
司来帕格需根据个体耐受情况逐步加量，直至达到最高可耐受剂量。常见的维持剂量范围为每日两次，每次 200 至 1600 微克。
推荐的起始剂量为每日两次，每次 200 微克。随后通常每周递增一次剂量，每次递增 200 微克，每日两次，直至出现不可耐受的不良反应为止。此时，前一档可耐受剂量即作为个体化维持剂量。
为提高耐受性，可建议患者在进餐时服药；在剂量上调后的第一剂，尽量安排在晚间服用，而非晨起服用。如需停药，应在医生指导下逐步减量，避免突然停药。
如漏服一剂，应尽快补服，但前提是距离下一次常规给药时间不少于 6 小时；若不足 6 小时，则应跳过该次剂量。
对于中度肝功能损害患者，推荐起始剂量调整为每日一次 200 微克。
如患者同时使用中度 CYP2C8 抑制剂（如氯吡格雷、地拉罗司或特立氟胺），Uptravi 的给药频率应由每日两次调整为每日一次。
五、重要药物相互作用
司来帕格及其活性代谢物主要通过细胞色素 P450 酶 CYP2C8 代谢。与强效 CYP2C8 抑制剂（如吉非贝齐）合用可显著升高血药浓度，因此该组合为禁忌。
若需与中度 CYP2C8 抑制剂合用，应将给药频率由每日两次调整为每日一次。与 CYP2C8 诱导剂（如利福平、卡马西平和苯妥英）合用时，可能需要根据临床反应调整剂量。
司来帕格活性代谢物的葡萄糖醛酸化主要由 UGT1A3 和 UGT2B7 催化。与强效 UGT1A3 或 UGT2B7 抑制剂（如丙戊酸、氟康唑和丙磺舒）合用时，需谨慎监测不良反应。
此外，司来帕格及其代谢物是 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物；司来帕格还是 P-糖蛋白的弱底物，其活性代谢物为乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的弱底物。
六、禁忌证与慎用人群
以下患者禁用 Uptravi：
过去 6 个月内发生过心肌梗死者；
存在严重冠状动脉疾病或不稳定型心绞痛者；
存在失代偿性心力衰竭且无法进行严密监测者；
近 3 个月内发生过脑卒中等脑血管事件者；
存在严重心律失常或明显心脏瓣膜疾病者；
正在使用强效 CYP2C8 抑制剂者。
此外，对司来帕格或任何辅料成分已知过敏者，亦禁止使用该药。
七、临床研究证据
司来帕格的疗效与安全性主要基于关键性 GRIPHON 研究。该研究共纳入 1156 名肺动脉高压患者，随机接受司来帕格或安慰剂治疗，每日两次给药。
约 80% 的受试者在入组前已接受过 PAH 特异性治疗，包括 ERA、PDE-5 抑制剂或二者联合，并在研究期间继续原有治疗方案。
研究的主要复合终点为发病率和死亡率事件，即从随机分组至首次发生死亡或与 PAH 相关的疾病进展事件的时间。司来帕格剂量通过个体化滴定确定，最高可达每日两次、每次 1600 微克。
研究结果显示，与安慰剂相比，司来帕格可使发病率和死亡率风险降低约 40%。这一获益在各亚组中均表现一致，包括研究开始时已接受双重 PAH 靶向治疗的患者。
八、疾病背景与治疗意义
肺动脉高压是一种进展性、危及生命的疾病，其核心病理特征包括肺血管持续性收缩以及血管结构重塑，最终导致肺血管阻力显著升高。右心室长期承受高压负荷，最终可发展为右心衰竭。
目前 PAH 药物治疗主要围绕三条信号通路展开：内皮素通路、一氧化氮信号通路以及前列环素信号通路。
与健康人相比，PAH 患者体内前列环素生成减少，而缩血管物质如内皮素相对增多，导致血管舒缩失衡。前列环素通过激活 IP 受体发挥血管扩张和抗增殖作用。传统前列环素制剂如依前列醇，以及前列环素类似物如曲前列尼尔和伊洛前列素，虽有效，但给药方式多为静脉、皮下或频繁吸入，使用不便，且非选择性受体激活易引发不良反应。
司来帕格作为首个口服、选择性作用于前列环素通路的药物，显著改善了用药便利性，为 PAH 的长期规范治疗提供了重要补充。
九、妊娠与哺乳期用药
司来帕格不应用于妊娠期和哺乳期妇女。育龄期女性在使用 Uptravi 期间应采取有效的避孕措施，以避免妊娠风险。