近年来，阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）的治疗进展显著。近期，随着 Danicopan 和 Iptacopan 相继上市，PNH 患者迎来了两种新的口服治疗选择。两种药物均可口服给药，但在适应证、作用靶点和临床定位上存在一定差异。
一、什么是阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）
阵发性夜间血红蛋白尿是一种罕见、获得性的造血干细胞疾病，具有潜在的致命风险。其根本原因是在骨髓多能造血干细胞水平发生了 PIG-A 基因突变，导致红细胞表面缺乏某些保护性蛋白，使其易受到补体系统攻击并被破坏。
PNH 的典型病理特征包括血管内溶血和血管外溶血并存、血栓形成风险显著增加，以及白细胞和血小板减少。患者常出现明显乏力、贫血、腹痛、呼吸困难、出血倾向等症状，疾病通常呈进行性发展，许多患者需要反复输注红细胞。
目前，唯一可能根治 PNH 的手段是异基因造血干细胞移植，但适用人群有限、风险较高。临床治疗的核心策略是靶向抑制补体系统这一先天免疫的重要组成部分。
二、补体抑制治疗的发展背景
补体系统通过级联反应被激活，其异常激活是 PNH 中红细胞破坏的直接原因。现有靶向药物包括抑制补体因子 C5 的单克隆抗体 Eculizumab 和 Ravulizumab，以及靶向 C3 的 Pegcetacoplan。
新近上市的 Danicopan 和 Iptacopan 分别靶向补体替代途径中的因子 D 和因子 B，均属于作用于更上游环节的补体抑制剂，为 PNH 的治疗提供了新的思路。
三、Danicopan：作为 C5 抑制剂的口服辅助治疗
Danicopan（Voydeya®）为可口服的小分子因子 D 抑制剂，目前获批用于成人 PNH 患者，作为 Ravulizumab 或 Eculizumab 的辅助治疗，用于那些在接受 C5 抑制剂治疗后仍存在血管外溶血、出现溶血性贫血的患者。
其推荐起始剂量为每日三次、每次 150 mg，随餐服用，必要时可在至少四周后增加至每日三次、每次 200 mg。轻中度肝肾功能不全者通常无需调整剂量，而重度肾功能不全者需降低起始剂量。由于缺乏数据，重度肝功能障碍患者不建议使用。
Danicopan 通过可逆性结合补体因子 D，选择性抑制补体替代途径，从而减少 C3 片段在红细胞表面的沉积，这是 C5 抑制治疗中仍可能发生血管外溶血的重要机制之一。
四、Danicopan 的临床证据与安全性
其获批主要基于 ALPHA III 期临床研究。该研究显示，在继续使用 C5 抑制剂的基础上加用 Danicopan，可使患者血红蛋白水平在 12 周内较基线显著升高，平均增幅超过 2 g/dl，并显著减少疲劳症状、输血需求和胆红素水平。
长期随访数据显示，这一疗效可持续维持。常见不良反应包括头痛、恶心、腹泻、关节痛、高血压、发热及肝酶升高。用药期间需注意感染风险，治疗前必须完成脑膜炎奈瑟菌疫苗接种。
五、Iptacopan：可作为单药治疗的新选择
Iptacopan（Fabhalta®）同样为孤儿药，但其定位更为突出，可单独用于治疗成人 PNH 相关溶血性贫血患者，无需联合 C5 抑制剂。
Iptacopan 靶向补体因子 B，同样抑制补体替代途径，但由于作用位点不同，可同时抑制 C3 介导的血管外溶血和终末补体介导的血管内溶血。推荐剂量为每日两次、每次 200 mg，可不受进食影响。
在 APPLY-PNH 和 APPOINT-PNH 两项 III 期研究中，无论是既往接受过 C5 抑制剂治疗的患者，还是未接受过补体抑制治疗的患者，Iptacopan 均显著改善了血红蛋白水平，大多数患者无需再进行输血，且在疲劳缓解和溶血控制方面表现优异。
六、Iptacopan 的安全性与用药注意事项
Iptacopan 的常见不良反应包括上呼吸道感染、头痛和腹泻，较少见但需要警惕的严重不良反应为泌尿道感染。治疗前同样需要完成针对脑膜炎奈瑟菌和肺炎链球菌的疫苗接种。
该药可能影响多种药物代谢通路，与部分 CYP3A4 或 CYP2C8 底物合用时需谨慎，尤其是治疗窗狭窄的药物。
七、综合评价：PNH 治疗的重大进展
PNH 是少数在短时间内迎来多种创新治疗药物的罕见病之一。Danicopan 和 Iptacopan 均通过新的补体靶点发挥作用，且均为口服制剂，显著改善了患者治疗的便利性。
其中，Iptacopan 可作为单药治疗，免除了长期静脉输注 C5 抑制剂的负担，其创新性和临床意义尤为突出；而 Danicopan 则为仍存在血管外溶血的患者提供了有效的补充治疗方案。
尽管从医疗系统层面看，治疗成本并未明显降低，但从患者角度而言，治疗方式的简化、疗效的提升以及生活质量的改善，均代表着 PNH 治疗领域的重要飞跃。