一、疾病背景：晚期肾癌与VHL综合征的治疗困境
肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）是最常见的肾脏恶性肿瘤类型，其中透明细胞肾细胞癌（Clear Cell RCC, ccRCC）占比高达约70%。根据欧洲药品管理局（EMA）数据，欧洲每年约有13万名新发患者，其中约三成患者在确诊时已属晚期或出现转移。
尽管近年来免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改善了治疗预后，但部分患者对现有疗法耐药或失效，疾病仍可能迅速进展。
此外，另一类罕见的肿瘤性疾病——冯·希佩尔-林道综合征（Von Hippel-Lindau，VHL综合征），由VHL基因突变引起，会导致多器官发生肿瘤或囊肿，如肾癌、中枢神经系统血管母细胞瘤及胰腺神经内分泌瘤。对于这些患者，当手术或局部治疗不再适用时，药物治疗选择极为有限。
在这种背景下，Welireg（贝祖替凡，Belzutifan）于2025年2月获欧洲批准上市，成为首个HIF-2α（缺氧诱导因子2α）抑制剂，为晚期肾癌与VHL相关肿瘤提供了全新的靶向治疗方向。
二、适应症
Welireg被批准用于成人患者的以下两种情况：
晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）：适用于在接受过至少两种系统治疗（包括PD-(L)1抑制剂和VEGF靶向药物）后疾病仍进展的患者；
VHL综合征相关肿瘤：包括局部肾癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET），适用于无法手术或其他局部治疗不适合的患者。
三、用法与剂量
Welireg为口服片剂，每片40 mg。推荐剂量为：
120 mg（即3片）每日一次，应尽量在固定时间服用；
治疗持续进行，直至无临床获益或不良反应导致停药；
由具备肿瘤学治疗经验的医生负责用药指导与监测。
四、作用机制：阻断肿瘤“缺氧适应通路”
Belzutifan通过选择性抑制HIF-2α（Hypoxia-Inducible Factor 2α）发挥作用。HIF-2α是一种在缺氧条件下活化的转录因子，能促进肿瘤细胞：增加血管生成（通过激活VEGF信号通路）；增强葡萄糖代谢和生长因子表达；抑制细胞凋亡；促进肿瘤细胞增殖与扩散。VHL基因突变会使HIF-2α无法正常降解，导致该通路持续活跃。通过抑制HIF-2α，Welireg有效阻断肿瘤的“缺氧适应”机制，从而抑制血管生成、切断营养供给、减缓肿瘤生长。
五、药物相互作用
Belzutifan在体内主要通过UGT2B17和CYP2C19代谢，并可诱导CYP3A4酶系。因此：
CYP3A4底物药物（如某些镇静药、免疫抑制剂或口服避孕药）的疗效可能降低；
女性患者在治疗期间应采用可靠的非激素避孕措施；
同时使用UGT2B17或CYP2C19抑制剂时，可能增加药物暴露及不良反应风险，需医生评估后调整剂量。
六、临床研究与疗效数据
在一项涉及369例晚期ccRCC患者的III期随机对照研究中，Welireg的疗效与mTOR抑制剂Everolimus相当：
中位总生存期：Welireg组22个月 vs Everolimus组18个月；
无进展生存期：分别为4.6个月 vs 5.4个月。
虽然两者在总体生存方面相似，但Welireg显示出更好的耐受性和生活质量改善。
另一项针对VHL相关肿瘤的研究中，67%的患者出现客观缓解（ORR），且部分缓解持续超过18个月。该研究还观察到中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌瘤患者同样受益。
七、妊娠与哺乳期用药注意
动物实验表明，Belzutifan可能引起胚胎发育损伤或流产。因此：
治疗前必须进行妊娠检测；
治疗期间及结束后一周内，必须采用可靠的非激素避孕方式；
妊娠期及哺乳期均禁用该药；
若在治疗中怀孕，应立即停药并进行医学评估。
八、总结与展望
Welireg（Belzutifan）的上市，标志着肾癌与VHL综合征肿瘤治疗进入“缺氧信号通路靶向”新时代。通过阻断HIF-2α这一关键通路，Welireg不仅延缓肿瘤进展，还改善了患者的生理功能与生活质量。其安全性在临床上可控，为多线治疗失败后的患者带来了新的希望。
目前，关于长程疗效、安全性及联合免疫或靶向治疗的研究仍在进行中。未来，HIF-2α抑制剂有望与其他精准药物联用，构建更加系统的抗肿瘤方案，为晚期肾癌和VHL相关疾病患者带来更长久的生存获益。
Welireg代表了肿瘤分子治疗领域的一个重要里程碑——它从“肿瘤如何适应缺氧环境”这一根源入手，为那些在传统治疗无效后仍渴望延长生命的患者，打开了一扇新的希望之门。