一、药物概述
替洛曲司他乙酯（Telotristat ethyl）是一种口服小分子药物，主要用于控制类癌综合征相关的顽固性腹泻。其商品名为 Xermelo。该药并非单药使用，而是作为辅助治疗，与生长抑素类似物联合应用，针对传统治疗下仍未得到充分控制的腹泻症状，为患者提供了新的治疗选择。
二、适应证
Xermelo 获批用于与生长抑素类似物（Somatostatin-Analoga，SSA）联合治疗类癌综合征所致的腹泻。
在类癌综合征中，患者可出现多种症状，如皮肤潮红、腹泻、腹痛、支气管痉挛及心脏病变等。这些症状并非全部由血清素（5-羟色胺）单一因素引起，其中皮肤潮红等还与组胺、缓激肽等多种活性物质有关。但研究表明，持续而严重的腹泻主要由血清素过量分泌所致，这也是 Xermelo 主要针对的治疗靶点。
三、作用机制
替洛曲司他乙酯本身为前药，在体内转化为具有药理活性的代谢物替洛曲司他（Telotristat）。两者均可通过抑制外周 L-色氨酸羟化酶 1 型（TPH1），阻断外周组织中血清素的生物合成。
需要强调的是，替洛曲司他乙酯及其活性代谢物主要作用于外周组织，不能显著通过血脑屏障，因此不会明显降低中枢神经系统中的血清素水平，这一点在安全性方面具有重要意义。
四、用法用量及用药注意事项
推荐剂量为每日三次，每次 250 mg。应随餐口服薄膜衣片，以提高药物吸收并减少胃肠道不适。
如果患者在连续治疗 12 周后仍未显示明确疗效，医生应重新评估治疗获益，并考虑是否终止治疗。
对于重度肝功能或重度肾功能不全的患者，不推荐使用 Xermelo。轻度或中度肾功能不全患者应慎用；轻度或中度肝功能不全患者则需在医生评估后考虑减量使用。
在治疗过程中，部分患者可能出现肝酶升高，因此应定期监测肝功能指标。此外，说明书中特别提示可能出现便秘及抑郁相关症状。尽管目前尚未证实替洛曲司他乙酯与抑郁症之间存在明确的因果关系，但一旦患者出现情绪低落、兴趣减退等症状，应及时告知医生。
这一警示源于早期同类研究经验：曾有一种 L-色氨酸羟化酶抑制剂可穿过血脑屏障，同时抑制 TPH1 和 TPH2，显著降低脑内血清素水平，从而引发严重抑郁。相比之下，Xermelo 的作用局限于外周，是其安全性的重要优势之一。
五、药物相互作用
在药物相互作用方面，需要注意短效奥曲肽（Octreotid）与 Xermelo 的给药时间。如果两者同时使用，短效奥曲肽会显著降低替洛曲司他乙酯及其活性代谢物的系统暴露水平。因此，建议短效奥曲肽至少在服用 Xermelo 30 分钟后再使用。
与洛哌丁胺（Loperamid）等止泻药合用通常是安全的。在临床研究中，Xermelo 常与止泻药联合使用，未发现明显的安全性问题。
此外，Xermelo 可能降低经 CYP2B6 或 CYP3A4 代谢的药物在体内的暴露水平。因此，与这些药物合用时，应注意观察其疗效是否减弱，并在必要时进行剂量或方案调整。
六、禁忌证与注意事项
对替洛曲司他乙酯或其任何辅料成分过敏的患者禁用本品。
七、临床研究证据
替洛曲司他乙酯的疗效和安全性主要来自一项为期 12 周的随机、双盲、安慰剂对照研究——TELESTAR 研究。
该研究纳入了既往确诊为分化良好的转移性神经内分泌肿瘤，并有类癌综合征病史的患者。所有患者在入组前至少 3 个月已稳定使用生长抑素类似物，并在整个研究期间保持剂量不变。入组时，患者每日排便次数不少于 4 次。
研究开始时，安慰剂组患者的平均每日排便次数为 5.2 次（n＝45），替洛曲司他乙酯 250 mg 组为 6.1 次（n＝45）。在 12 周的双盲治疗期间，患者每日三次接受替洛曲司他乙酯 250 mg 或安慰剂。研究允许患者按需使用短效生长抑素类似物及止泻药作为急救用药，但必须维持长效生长抑素类似物的稳定剂量。
研究的主要终点为 12 周内每日平均排便次数相对于基线的变化。结果显示，安慰剂组每日腹泻次数减少 0.6 次，而替洛曲司他乙酯组减少 1.4 次，与安慰剂相比，差异为 −0.8 次。
在疗效应答方面，替洛曲司他乙酯组中有 44% 的患者达到持续应答，而安慰剂组仅为 20%。持续应答的定义为：在 12 周治疗期内，至少一半的时间内每日排便次数较基线减少 30% 以上。此外，与安慰剂相比，替洛曲司他乙酯组患者尿中 5-羟吲哚乙酸（5-HIES，血清素代谢产物）的排泄量也显著下降，进一步支持其抑制血清素合成的作用机制。
八、疾病背景与治疗意义
神经内分泌肿瘤是一类相对少见的肿瘤，来源于具有激素分泌功能的内分泌细胞。许多此类肿瘤可不受调控地分泌激素或血管活性物质，其中最常见的功能性表现即类癌综合征。
当肿瘤向血液中大量释放血清素及其他活性物质时，患者可出现反复皮肤潮红、顽固性腹泻、腹痛、支气管痉挛，长期还可能导致类癌性心脏病，严重影响生活质量。
目前，生长抑素类似物（如奥曲肽和兰瑞肽）仍是类癌综合征治疗的基石，可抑制肿瘤分泌血清素并控制症状。但部分患者在此基础上仍存在难以控制的腹泻，Xermelo 的出现正是为这类患者提供了针对病因的补充治疗手段。
九、妊娠与哺乳期用药
不推荐在妊娠期使用 Xermelo，育龄期女性如无有效避孕措施，也不宜使用。治疗期间应避免哺乳，以降低对婴儿潜在的不良影响。