一、药物概述
Zolgensma 是一种一次性静脉给药的基因治疗药物，用于治疗 5q 相关性脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）。它通过补充功能性 SMN1 基因，从根本上干预疾病的分子病因，被认为是 SMA 治疗领域的重要突破。
二、适应证
Zolgensma 获批用于以下患者：
一是经基因检测证实存在 SMN1 基因双等位突变、且临床诊断为 1 型 SMA 的患者；
二是经基因检测证实存在 SMN1 基因双等位突变，且 SMN2 基因拷贝数不超过 3 个的 5q 相关性 SMA 患者。
该适应证覆盖了症状性婴儿以及部分尚未出现临床症状、但具有明确遗传学高风险的新生儿。
三、作用机制
Zolgensma 属于体内基因替代治疗药物。其核心原理是利用一种不具有复制能力的重组腺相关病毒 9 型载体（AAV9），将功能正常的 SMN1 基因递送至患者体内的靶细胞中。
递送进入细胞后，治疗性 DNA 以游离体（episome）的形式存在于细胞核内，为环状 DNA 分子，不整合入宿主染色体。这一点具有重要的安全意义，可避免外源 DNA 插入染色体后引发潜在的致突变风险。
Zolgensma 所携带的 SMN1 基因在构成型启动子的驱动下持续表达，从而实现稳定、长期的 SMN 蛋白生成。SMN 蛋白是运动神经元存活和功能维持所必需的关键因子，其缺乏正是 SMA 发病的根本原因。
四、用法用量与给药要点
Zolgensma 的剂量按体重计算，为每公斤体重 1.1 × 10¹⁴ 个载体基因组（vector genomes）。
所需体积的输注液需提前抽取至注射器中，并在 8 小时内通过注射泵，经静脉输注方式在 60 分钟内完成给药。Zolgensma 仅需给药一次。
由于机体会对 AAV9 病毒衣壳产生免疫反应，患者在治疗前后需接受糖皮质激素治疗以减轻炎症反应。通常在 Zolgensma 给药前 24 小时开始口服泼尼松龙，并在给药后持续至少 58 天。若条件允许，应根据激素治疗情况对患者的疫苗接种计划进行相应调整。
治疗后，患者可在一段时间内经粪便等途径排出病毒载体。给药后至少 1 个月内，在为患儿更换尿布时应特别注意手部卫生，避免家属或护理人员接触药物残留。使用后的尿布可用双层塑料袋密封后作为生活垃圾处理。
五、禁忌证与注意事项
对奥那塞姆诺基因-阿贝帕沃韦或任何辅料成分已知过敏者，禁用 Zolgensma。
在给药前，应对患者的肝功能、感染状况以及免疫状态进行全面评估，以确保治疗安全。
六、临床研究证据
截至目前，共有 63 名 SMA 患者在临床研究中接受了 Zolgensma 治疗。其中包括：
22 名患者参加了开放、单臂的Ⅲ期研究 AVXS-101-CL-303；
12 名患者参加了Ⅰ期研究 AVXS-101-CL-101；
29 名患者参加了仍在进行中的单臂Ⅲ期研究 AVXS-101-CL-304。
疗效评估的重要指标之一是患者是否达到关键的运动发育里程碑，例如抬头、翻身以及无需支撑独立坐位等。在 AVXS-101-CL-303 研究中，59% 至 85% 的受试者达到了这些发育目标。
在 AVXS-101-CL-101 研究中，接受 Zolgensma 治疗后的患者在 14 月龄和 24 月龄时均无需长期机械通气。相比之下，在未治疗的 SMA 患者中，能够在上述年龄点无需永久通气的比例仅为 25% 和 8%。该研究中的 12 名患者中，有 10 名进入了长期随访，目前最长随访时间达 5.7 年，所有患者均维持了已获得的运动功能，部分患者还取得了新的发育进展。需要注意的是，其中 4 名患者在随访期间曾额外接受过一次努西那生（Nusinersen）治疗，因此疗效不能完全归因于 Zolgensma 单独作用。
AVXS-101-CL-304 研究纳入的是尚未出现 SMA 临床症状的新生儿，根据 SMN2 基因拷贝数（2 个或 3 个）分为两组。随访显示，所有患者在观察终点时均存活，且无需长期通气支持，许多患儿已达到独立坐位甚至行走等发育里程碑，显示出早期干预的显著潜力。
七、疾病背景：什么是 5q 相关性 SMA
5q 相关性脊髓性肌萎缩症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是支配骨骼肌的运动神经元逐渐退变和死亡，导致肌肉进行性萎缩和无力。
在婴儿型 SMA 中，患儿无法在发育过程中实现独立坐位或行走。由于呼吸肌和吞咽肌也会受累，若不进行呼吸支持，大多数患儿难以存活至 2 岁以上。
SMA 的根本原因是编码运动神经元生存蛋白的 SMN1 基因功能缺失。人体内还存在一个相似基因 SMN2，但其产生功能性 SMN 蛋白的效率很低，无法充分弥补 SMN1 缺失带来的影响。基于提高 SMN2 功能的治疗策略，诞生了首个获批的对因治疗药物——反义寡核苷酸努西那生（Spinraza）。
八、治疗时机的重要性
SMA 所导致的运动神经元损伤是不可逆的。一旦神经元死亡，已丧失的运动功能无法通过治疗恢复。因此，Zolgensma 无法“治愈”已经发生的功能缺失，其最大价值在于尽早阻止疾病进展。
正因如此，当前临床实践强调在症状出现前或生命早期即进行治疗，以尽可能保留运动神经元功能，提高患儿的生存质量和长期预后。