近年来，肿瘤免疫治疗取得了巨大进展，尤其是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，已成为多种恶性肿瘤的重要治疗手段。然而，并非所有患者都能从中获益，还有一部分患者在治疗一段时间后出现耐药，导致疗效下降。
最新研究显示，阻断生长分化因子15（GDF-15）可能帮助部分患者重新恢复对免疫治疗的敏感性，为克服免疫耐药提供新的治疗思路。
一、为什么肿瘤免疫治疗会出现耐药？
人体免疫系统能够识别并清除异常细胞，但为了避免过度免疫损伤正常组织，人体还存在一套“免疫刹车系统”，即免疫检查点。其中最经典的是PD-1/PD-L1通路。正常情况下，PD-1可以抑制免疫细胞过度活化。但不少肿瘤细胞会大量表达PD-L1，与免疫细胞上的PD-1结合，使免疫细胞失去攻击能力，从而帮助肿瘤逃避免疫监视。
PD-1或PD-L1抑制剂正是通过解除这一“刹车”，重新激活免疫细胞攻击肿瘤，因此已广泛应用于肺癌、黑色素瘤、肾癌、尿路上皮癌等多种恶性肿瘤的治疗。
不过，临床上仍存在两类问题：
部分患者从一开始就对免疫治疗无反应（原发性耐药）；
部分患者起初有效，但随后逐渐失效（继发性耐药）。
因此，如何突破免疫治疗耐药，已成为当前肿瘤研究的重要方向。
二、GDF-15可能是导致免疫耐药的重要因素
近年来，研究人员发现，部分肿瘤细胞会产生一种名为生长分化因子15（Growth Differentiation Factor 15，GDF-15）的蛋白。GDF-15属于免疫抑制因子，可削弱免疫细胞进入肿瘤组织及发挥抗肿瘤作用，从而帮助肿瘤进一步逃避免疫攻击。
换句话说，即使使用PD-1抑制剂解除了一部分免疫抑制，GDF-15仍可能继续抑制免疫反应，成为免疫治疗失败的重要原因之一。
因此，阻断GDF-15成为近年来新的研究热点。
三、新型抗体Visugromab有望恢复免疫治疗敏感性
德国维尔茨堡大学医院研究团队开发了一种靶向GDF-15的新型单克隆抗体——Visugromab。
研究人员希望通过阻断GDF-15，解除肿瘤微环境中的免疫抑制状态，从而增强现有免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。
四、临床研究结果令人鼓舞
在Ⅰ/Ⅱ期GDFATHER 01临床研究中，共纳入77例接受过多线治疗的晚期肿瘤患者，包括：非小细胞肺癌；尿路上皮癌；肝癌。这些患者此前均接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗，但疗效有限或出现耐药。
研究采用：
Visugromab（10 mg/kg）；
联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab，240 mg）；
每2周治疗一次，直至疾病进展或无法耐受。
结果显示：
三类肿瘤的客观缓解率约为14%～19%；
对于已经发生免疫耐药的患者而言，这一结果具有积极意义。
五、缓解持续时间明显延长
除了部分患者再次获得肿瘤缩小外，更令人关注的是疗效持续时间。
研究显示：
中位缓解持续时间达到28.8个月；
明显长于患者首次接受标准免疫治疗时约12个月的中位缓解时间。
此外，在获得治疗反应的患者中，约61.5%实现了影像学或代谢学完全缓解，即检查已无法发现明显肿瘤活动迹象。
研究人员认为，对于已经被认为属于免疫治疗耐药的人群而言，如此深度且长期的缓解并不常见，也提示GDF-15阻断可能真正帮助部分患者突破了耐药机制。
六、未来还有哪些研究方向？
目前，Visugromab仍处于临床研究阶段。
研究团队正在开展更多临床试验，包括：
非小细胞肺癌一线免疫治疗；
肌层浸润性膀胱癌新辅助治疗（GDFATHER NEO）。
初步数据显示，对于此前尚未接受过免疫治疗的患者，Visugromab联合纳武利尤单抗有望进一步提高治疗应答率，并增加病理完全缓解的比例。
不过，这些结果仍需更大规模Ⅲ期临床试验进一步验证。
七、GDF-15还有望改善癌症恶病质
除了增强免疫治疗效果，GDF-15还是癌症恶病质的重要研究靶点。
癌症恶病质是一种常见的肿瘤并发症，主要表现为：
体重持续下降；
肌肉大量流失；
食欲减退；
身体功能下降。
研究人员正在探索Visugromab用于改善癌症恶病质的可能性。
与此同时，另一种抗GDF-15单克隆抗体Ponsegromab也已在这一领域取得积极临床研究结果，为改善肿瘤患者生活质量提供了新的希望。
八、温馨提示
免疫治疗已经成为多种恶性肿瘤的重要治疗方式，但免疫耐药仍是影响疗效的主要难题。GDF-15作为新的免疫调控靶点，为克服耐药提供了全新的治疗思路。
目前，Visugromab等抗GDF-15药物仍处于临床研究阶段，尚未成为常规治疗方案。未来，随着更多高质量临床研究结果公布，这类创新药物有望帮助更多免疫治疗效果不佳的患者获得更持久的抗肿瘤疗效，并可能在改善癌症恶病质等方面发挥更大的临床价值。