欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会近日建议批准基因治疗药物 Itvisma®，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。这款新药与此前备受关注的Onasemnogene Abeparvovec（商品名Zolgensma™）有许多相似之处，但在给药方式、适用年龄及治疗策略上也存在重要区别。
如果最终获批，Itvisma有望让更多年龄较大的SMA患者获得基因治疗机会。
一、什么是脊髓性肌萎缩症（SMA）？
Spinal Muscular Atrophy（SMA）是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病。该病主要由于SMN1基因（Survival Motor Neuron 1）缺陷或缺失所致。SMN1基因负责产生一种对运动神经元生存至关重要的蛋白——SMN蛋白。
当SMN蛋白严重不足时：控制肌肉运动的运动神经元会逐渐死亡，肌肉逐渐萎缩无力，患者运动功能不断下降。
疾病严重时甚至会影响：呼吸，吞咽，坐立与行走能力。
SMA全球患病率约为每10万人中1～2例，虽然属于罕见病，但却是儿童遗传性死亡的重要原因之一。
二、为什么SMN2基因“帮不上太多忙”？
人体其实还有另一个类似基因：SMN2。
SMN1↓⇒SMN Protein↓
SMN2也能产生SMN蛋白，但效率远低于SMN1。
简单来说：SMN2更像是“备用方案”，却无法完全弥补SMN1缺失带来的问题。
不过，研究人员后来发现：如果提高SMN2生成有效SMN蛋白的能力，也能改善患者症状。
这成为近年来SMA药物研发的重要方向。
三、目前已有哪些SMA治疗药物？
目前，SMA治疗已经从“无药可用”进入“多种疗法并存”时代。已获批的重要药物包括：Nusinersen（Spinraza®），Risdiplam（Evrysdi®）。它们都通过改善SMN2基因功能，提高SMN蛋白生成。
此外，还有基因治疗药物：Onasemnogene Abeparvovec（Zolgensma™），其思路更加直接：“补回缺失的SMN1基因”。
四、Zolgensma是如何发挥作用的？
Zolgensma于2020年在德国上市，随后在多个国家获批。它是一种基因替代疗法。
药物通过病毒载体，把正常SMN1基因送入患者细胞中。进入细胞后新的SMN1基因会持续产生SMN蛋白，从而改善运动神经元功能。
值得注意的是：该基因并不会整合进入人体自身DNA，而是以“环状DNA”形式存在于细胞核中。
这可以降低部分基因整合相关风险。
Zolgensma通常采用一次性静脉输注。
由于剂量与体重密切相关，因此主要用于低龄、低体重患儿。
五、Itvisma与Zolgensma有什么不同？
此次EMA推荐批准的Itvisma，同样来自Novartis。它实际上也使用 Onasemnogene Abeparvovec。
也就是说：核心基因治疗机制与Zolgensma相同。
但两者仍有几个关键区别。
1. 给药方式不同
Zolgensma：静脉输注。
Itvisma：鞘内注射（intrathecal），即直接注入脑脊液。
这种方式能够让药物更直接进入中枢神经系统。
六、为什么“鞘内注射”值得关注？
SMA主要损害的是脊髓运动神经元。
因此，直接将药物送入脑脊液，理论上可能提高药物到达目标区域的效率。
此外：静脉给药时，全身都可能接触病毒载体。
而鞘内给药有望减少部分全身暴露。
不过，鞘内注射本身也属于侵入性操作，需要专业医疗团队完成。
七、适用人群可能明显扩大
目前Zolgensma的说明书虽然未明确严格年龄限制，但剂量表主要适用于体重21公斤以下患者。
这意味着：较大儿童、青少年及成人患者，过去很难接受这类基因治疗。
而EMA建议Itvisma可用于2岁以上儿童，青少年，成人。适用于存在SMN1双等位基因突变的5q相关SMA患者。
这意味着：SMA基因治疗未来可能不再局限于婴幼儿。
八、临床研究结果如何？
EMA此次推荐批准，主要基于两项III期研究。
STEER研究：未经治疗患者，
在STEER研究中，研究对象为此前未接受治疗的SMA患者。
研究发现：接受鞘内Onasemnogene Abeparvovec治疗52周后，患者运动功能评分明显改善。
主要指标HFMSE评分：
治疗组平均提高2.39分，
安慰剂组提高0.51分。
差异具有统计学意义。
HFMSE是一种常用于评估SMA运动能力的功能量表。
九、既往治疗患者也可能获益
在另一项IIIb期STRENGTH研究中，研究对象为已经接受过其他SMA治疗的患者。
结果显示：治疗52周后，患者运动功能整体保持稳定。
HFMSE评分平均变化约为1.05分。
对于SMA这种进行性疾病而言：“功能稳定”本身就具有重要意义。
因为很多患者如果不治疗，运动能力会持续下降。
十、可能出现哪些副作用？
目前报告较常见的不良反应包括：上呼吸道感染，发热，呕吐，头痛，肝酶升高。
其中，肝功能异常是基因治疗中较受关注的问题之一。
因此患者治疗后通常需要：定期监测肝功能，观察免疫反应，长期随访安全性。
十一、基因治疗为何备受关注？
与传统长期服药不同，基因治疗最大的特点是：尝试从疾病根源进行干预。
对于SMA而言：目标是直接补充缺失的SMN1基因。
近年来，基因治疗已逐渐扩展至：血友病，遗传性视网膜病，镰状细胞病，某些免疫缺陷病。
SMA则被认为是基因治疗领域最成功的代表之一。
十二、总结
Itvisma获得EMA积极推荐，意味着SMA基因治疗可能进入新的阶段。
与传统静脉给药相比，鞘内注射或许能够让更多年龄较大的患者接受治疗，也体现了SMA治疗不断向精准化、个体化方向发展。
不过，基因治疗仍属于高度专业化治疗手段，长期疗效、安全性以及费用问题，未来仍需要持续观察。